Remdesivir e Favipiravir: cosa conoscere a riguardo delle loro interazioni

In quest’ultimo periodo, che ricorderemo come il tempo del COVID19, abbiamo sentito parlare spesso di farmaci antivirali, precedentemente sviluppati per altre infezioni virali, ma che son risultati essere in parte efficaci anche come anti COVID19. Tra questi, sicuramente vanno annoverati due in particolare: il Remdesivir e il Favipiravir.

Recentemente, la FDA ha rilasciato l’autorizzazione all’uso del farmaco antivirale sperimentale Remdesivir per il trattamento di COVID-19. Sebbene siano note informazioni limitate sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso di Remdesivir per il trattamento delle persone in ospedale con COVID-19, in uno studio clinico è stato dimostrato che il farmaco può ridurre i tempi di recupero in alcuni pazienti. Il Remdesivir, noto anche con la sigla GS-5734, è un analogo dell’adenosina trifosfato riportato, per la prima volta in letteratura nel 2016, come potenziale farmaco nel trattamento dell’Ebola. Nel 2017, è stata dimostrata anche la sua attività contro la famiglia dei coronavirus. Ecco perché il Remdesivir è stato anche studiato come potenziale farmaco nel trattamento del SARS-CoV-2, il coronavirus responsabile di COVID-19

Apparentemente, il Remdesivir è un substrato in vitro degli isoenzimi del CYP450, ossia, CYP2C8, 2D6 e 3A4. Tuttavia, la comprensione più attuale è che il metabolismo in vivo del Remdesivir è dominato dall’attività dell’idrolasi, il che suggerisce che è improbabile che si verifichi la gamma di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti, quando viene associato con farmaci inibitori e/o induttori del CYP2C8 /2D6/3A4. Poco o quasi nulla si conosce a riguardo delle interazioni farmaco-cibo.

Il Remdesivir è un pro-farmaco che viene rapidamente metabolizzato dopo somministrazione orale o endovenosa nei metaboliti GS-704277, GS-441524 e al metabolita farmacologicamente attivo GS-443902. Poiché il Remdesivir è un substrato di CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 e dei trasportatori OATP1B1 e P-gp in vitro, la somministrazione concomitante con inibitori di queste isoforme del CYP e i trasportatori deve essere ben valutata per non creare aumenti di livelli ematici di Remdesivir

Sicuramente, la dose di Remdesivir può essere influenzata da forti induttori, e pertanto la somministrazione concomitante di questo farmaco con cibi che contengono induttori di questi trasportatori, non è raccomandata. Naturalmente, si può ovviare a questo problema non ancora estensivamente studiato, somministrando questo farmaco per via IV. Il Remdesivir è, comunque, anche un induttore del CYP1A2 e del CYP2B6 in vitro (aumento dell’mRNA) ma considerando la ridotta esposizione di questo farmaco, è improbabile che si traduca in un’interazione clinicamente significativa con i substrati di questi enzimi.

L’altro farmaco, ossia il Favipiravir (FAVI, o meglio noto come AVIGAN) è anch’esso un pro-farmaco, come il Remdesivir sopra descritto. Per essere efficace come antivirale, richiede una conversione in un metabolita attivo in vivo attraverso un enzima, ossia, l’ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi umana (HGPRT).

Poiché l’acyclovir è noto per essere un inibitore in vitro dell’HGPRT, è giusto prendere in considerazione che la co-somministrazione di questi due farmaci possa compromettere l’efficacia del FAVI. Pertanto, i medici che prescrivono acyclovir per un paziente già in trattamento con FAVI devono considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia del FAVI contro il nuovo coronavirus a causa della riduzione della conversione del profarmaco. In base al metabolismo e alla clearance, le interazioni farmacologiche clinicamente significative sono minime. Favipiravir è un inibitore debole dei seguenti isoenzimi: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 e ha mostrato un’induzione scarsa o nulla dei CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4 negli epatociti umani.

Il Favipiravir, sebbene non sia un substrato del CYP450, inibisce il CYP2C8 ed è necessario osservare cautela in combinazione con altri farmaci metabolizzati attraverso questa via. Il Favipiravir è, infatti, risultato responsabile dell’aumento della Cmax e l’AUC del Repaglinide (ipoglicemizzante orale) del 28% e del 52%, rispettivamente, a causa dell’inibizione del CYP2C8.

Pertanto, la co-somministrazione con altri farmaci, substrati del CYP2C8, come Paclitaxel (antitumorale), Rosiglitazone (ipoglicemizzante orale), Torasemide (diuretico dell’ansa) e Buprenorfina può rappresentare un rischio per un aumento degli effetti farmacologici di questi farmaci somministrati contemporaneamente.

Infine, il metabolismo di questo farmaco può essere inibito da altri farmaci, quali la Cimetidina, il Tamoxifene, i bloccanti dei canali del calcio e l’Ondansetron (antiemetico). Per questo motivo, è bene evitare l’associazione con questi farmaci.

 

 

 

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