Farmaconutrigenetica: l’Impatto della Genetica sulle Interazioni Farmaco-Nutrienti

Combinando dati genetici con quelli clinici si dovrebbero poter ottenere diagnosi più precise e di conseguenza terapie più efficaci.

Ecco perché la medicina di precisione rappresenta una delle metodologie più all’avanguardia in quest’ambito, riconoscendo a ogni paziente la propria unicità. 

Nel 2015, in un articolo pubblicato su Nature (Nature 520, 609–611, doi:10.1038/520609a) è stato riportato che i dieci farmaci con il maggiore fatturato negli Stati Uniti funzionano, nel migliore dei casi, in un paziente su quattro (nel peggiore, in uno su 25). In altre parole, milioni di persone prendono medicine che hanno per loro scarsa o nessuna efficacia perché è impossibile sapere in anticipo su chi farà effetto.  Cerchiamo di capire perché.

Tutti noi siamo a conoscenza del fatto che una volta che un agente farmacologico entra nel corpo, questo subisce, inevitabilmente, metabolismo o biotrasformazione per facilitare l’escrezione. Questo processo ha lo scopo di rendere il farmaco più solubile in acqua e di  evitare un suo riassorbimento, il che comporta anche l’eliminazione degli effetti farmacologici del composto e riduce la sua potenziale tossicità all’interno dell’organismo. 

Alcuni farmaci vengono somministrati come profarmaci per cui devono essere per forza biotrasformati per produrre un metabolita attivo in grado di indurre effetti terapeutici. Tuttavia, la maggior parte sono somministrati come farmaci attivi, che poi vengono sottoposti a biotrasformazione per inattivarsi.

La variabilità genetica dei livelli di espressione degli enzimi metabolizzanti responsabili della biotrasformazione può far variare notevolmente l’azione di un farmaco nel corpo umano. Ciò significa che la variazione genetica di questi enzimi responsabili della biotrasformazione è un fattore importante da considerare nel processo di prescrizione del farmaco, ossia ogni qual volta quando si decide una terapia supportata da un farmaco. Queste varianti genetiche possono avere un impatto sulla natura dell’agente farmacologico e, soprattutto, sulla dose reale rispetto a quella standard. Per rendere l’idea più esplicita, una variazione genetica che renda un enzima non funzionale può provocare una sovraesposizione ad un farmaco che non viene metabolizzato; d’altra parte, se questo enzima serve per attivare un profarmaco si può verificare una ridotta esposizione farmacologica del principio attivo con il rischio di non raggiungere il risultato terapeutico sperato. Inoltre, sappiamo che i farmaci vengono dosati partendo dal presupposto che il paziente possieda geni che codificano per enzimi completamente funzionali, ma in realtà questo non è vero per una parte della popolazione.

Gli isoenzimi CYP1, 2 e 3, che fanno parte della famiglia del citocromo P450 (CYP450) sono responsabili della biotrasformazione del 70 e 80% dei farmaci usati clinicamente. Circa l’86% dei farmaci che vengono metabolizzati da un enzima CYP, sono legati per la loro attività, ad un particolare gene che codifica per lo specifico enzima CYP.  Pertanto, se si verifica una scarsa metabolizzazione da parte di un CYP, questo indica che il gene produce una proteina non funzionante e i portatori di questo fenotipo non sono in grado di metabolizzare i farmaci e quindi non traggono beneficio dagli effetti farmacologici di quel farmaco; soprattutto se si tratta di un profarmaco.

Quindi, è importante conoscere la variazione genica dell’espressione degli enzimi metabolizzanti del CYP450 per rendere efficace una terapia farmacologica. In tale contesto la farmacogenetica può essere utile ad indicare più precisamente non solo l’agente farmacologico più appropriato ma indirizzare anche verso la dose necessaria per un determinato paziente.

La FDA e la Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), riconoscono che attualmente ci sono più di 160 farmaci, che coprono varie aree terapeutiche, con informazioni genetiche consolidate a riguardo dell’importanza delle mutazioni geniche e che potrebbero essere utilizzate nel processo di prescrizione dei farmaci. Più di 30 geni sono implicati nel dosaggio di questi farmaci, molti dei quali codificano gli enzimi CYP. Ed è molto probabile che numerose persone siano caratterizzate da una certa variabilità genetica nell’espressione di questi enzimi.

È indispensabile ricordare che la prevalenza di genotipi che si traducono in un cambiamento della prescrizione di farmaci dallo standard di cura può variare a seconda del gruppo etnico considerato. Ad esempio, se è vero che la percentuale di pazienti considerati metabolizzatori lenti per un determinato gruppo etnico possa essere molto rara, può essere invece molto più comune in altri gruppi etnici. Sarebbe ideale ottenere informazioni genetiche nei pazienti di diversi gruppi etnici in modo che le decisioni cliniche possano essere prese in base ai risultati reali del genotipo, al posto di usare l’etnia come un unico fattore predittivo per capire come gli individui risponderanno a determinati farmaci.

In realtà, l’uso della genetica in campo nutrizionale abbinata agli interventi farmacologici, ovvero la  farmaconutrigenetica, oggi è stata molto utilizzata per gestire l’assunzione di sodio nei pazienti ipertesi al fine di controllare la pressione sanguigna e quindi prevenire e gestire meglio la progressione delle patologie cardiovascolari. Infatti, è stato dimostrato che la sensibilità al sale di un soggetto ha basi genetiche, e questo permette di classificare gli individui in gruppi ben definiti, ovvero in individui che sono resistenti al sale e quelli che sono sensibili al sale.

Determinare il fenotipo della sensibilità al sale è importante perché è un fattore di rischio indipendente per la mortalità anche quando si considera la pressione sanguigna. Infatti, gli individui ipertesi e sensibili al sale hanno il peggior rischio di mortalità quando si considera la pressione sanguigna. Valutare gli individui in base alla sensibilità al sale aiuta i medici a scegliere come intervenire per ridurre la pressione sanguigna nei loro pazienti. Per coloro che sono ipertesi ma anche sensibili al sale, una restrizione aggressiva di sodio nella dieta (1500 mg di sodio al giorno) sarebbe efficace, ma per coloro che sono ipertesi e resistenti al sale, una severa restrizione di sodio potrebbe non portare agli stessi risultati. 

Per questo motivo la medicina occidentale che si è basata e si basa ancora sulla teoria del “trial and error” (prova ed errore) non è più razionale già oggi ma molto di più nel prossimo futuro.  Somministrare un determinato farmaco, aspettare di vedere se si ottiene  il risultato desiderato e se è ben tollerato dal paziente, altrimenti si cambia farmaco, è una pratica terapeutica obsoleta che causa al paziente sofferenze evitabili, oltre che elevati costi di gestione al Sistema Sanitario. E’ tempo di introdurre l’obbligo di effettuare analisi preventive in laboratorio sulle caratteristiche biomolecolari e genetiche di un determinato paziente affetto da una determinata malattia. 

In questo modo è possibile individuare le singolarità genotipiche e fenotipiche di ogni paziente e permettere di programmare ed attuare una terapia farmacologica mirata (Medicina di precisione), aumentandone l’efficacia e riducendo disagi, oltre che costi umani e sanitari.

 

 

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