Gli Ingredienti dei Succhi di Frutta possono risultare critici per l’attività Terapeutica di Farmaci Antitumorali dati per via Orale.

 E’ ben noto che il succo di pompelmo (GFJ) può aumentare l’esposizione di molti composti terapeutici che sono substrati dell’enzima CYP3A4 con elevato metabolismo di primo passaggio, attraverso l’inibizione irreversibile a livello intestinale dell’enzima in questione. Al contrario, altri succhi di frutta, come il succo di arancia, succo di mela, e altre bevande, come ad esempio quelle a base di tè verde,   non influenzano la farmacocinetica di substrati del CYP3A4, indicando che il loro coinvolgimento sull’attività del CYP3A4 è minima. Ma possono avere un effetto ancora più importante e critico a livello terapeutico andando ad interagire con le proteine trasportatrici di membrana.

Sebbene il succo di pompelmo possa aumentare significativamente l’esposizione metabolica di un numero di farmaci che sono substrati del CYP3A4, di recente sta emergendo l’interesse l’influenza del succo di pompelmo nel causare l’effetto opposto, ossia una significativa riduzione metabolica di quei farmaci che subiscono un metabolismo minimo. Recenti studi hanno portato alla scoperta di un nuovo meccanismo di interazione farmaco-cibo che coinvolge l’inibizione di un altro sistema di trasporto indicato come OATP, organic anion-transporting polypeptides, ovvero un importante trasportatore noto per agevolare l’afflusso di molti altri composti. E’ interessante osservare che, oltre che per il succo di pompelmo, sono state riportate significative interazioni con il trasportatore OATP anche con succo di arancia, succo di mela e con tè verde. In aggiunta alle interazioni con gli enzimi CYP3A4 e OATP, è stato di recente valutato l’effetto di questi succhi di frutta anche con l’attività della più importante proteina di trasporto a livello intestinale, ossia la glicoproteina-P (P-gp). Questi studi hanno però rivelato che queste bevande hanno un solo moderato o minimo effetto sull’attività della P-gp, con nessuna rilevanza clinica per questo tipo di interazioni.

Ebbene, queste proteine di trasporto possono risultare importanti nel definire la farmaco-cinetica di importanti agenti terapeutici, come i farmaci antitumorali, noti per il loro limitato risultato terapeutico e gli effetti collaterali connessi. Tra questi, certamente oggi i più importanti farmaci antitumorali sono gli inibitori della Proteina Chinasi (TKI), piccole molecole organiche di sintesi, altamente innovativi e abbastanza specifici verso alcuni tumori.

Negli ultimi 15 anni, quasi 20 nuovi farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della Proteina Chinasi sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). A differenza dagli agenti chemioterapici convenzionali, che di solito sono caratterizzati da notevoli effetti collaterali, l’uso dei TKIs è molto più cancro-specifica e quindi hanno un più favorevole profilo di sicurezza. E proprio grazie al loro profilo di tossicità bassa queste molecole possono essere assunte per via orale su base giornaliera.

Ovviamente, sebbene l’uso quotidiano degli TKIs per via orale offra una maggiore comodità per i pazienti rispetto agli agenti citotossici convenzionali, che di solito si somministrano per via endovenosa, questo può comportare un rischio maggiore di interazioni farmaco-farmaco e di interazioni farmaco-cibo. Ora gran parte degli inibitori TKI sono substrati del CYP3A e significative interazioni farmaco-farmaco sono state riportate quando sono stati somministrati contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A (come ketoconazolo e itraconazolo), o potenti induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina e carbamazepina).

Oltre all’enzima CYP3A, recentemente è stato dimostrato che la maggior parte dei TKI sono doppi substrati di due importanti pompe trasportatrici di efflusso, ossia la P-gp e Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), entrambe espresse in molti tessuti normali e svolgono ruoli essenziali nei processi di assorbimento, distribuzione, ed escrezione del farmaco. In un recente studio apparso in letteratura (Journal of Pharmaceutical Sciences, accepted 6 November 2014), i ricercatori hanno scelto come farmaco modello della classe TKI, il Dasatinib, approvato come agente terapeutico nella leucemia mieloide cronica, e ne hanno valutato gli effetti modulatori degli ingredienti principali contenuti nei succhi di frutta e tè verde sulla farmacocinetica del farmaco.                                                     In questo studio è stato dimostrato che i componenti del succo di pompelmo, ma soprattutto quello di arancia, possono significativamente incrementare l’assorbimento del farmaco Dasatinib per effetto diretto sulla P-gp e sulla BCRP. Le conseguenze possono essere significative dal punto di vista clinico poiché una maggiore quantità di farmaco passa a livello ematico con serie conseguenze per gli effetti collaterali. Questo studio ha messo in evidenza che gli stessi effetti si possono riprodurre anche usando frutti interi anziché succhi di frutta. Infatti, occorre una quantità minima di ingrediente attivo contenuto nel frutto per innescare le interazioni.

In ogni caso, ancora una volta e in tempi sempre più frequenti, studi clinici mettono in guardia verso i possibili eventi avversi che nascono da interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo non ben valutate, anche se purtroppo molto spesso perché ancora non completamente documentate.

Questo è un motivo in più per poter prendere seriamente in considerazione questi studi clinici e proporli a tutti gli operatori sanitari onde evitare errori terapeutici ma soprattutto per finalizzare un miglior risultato terapeutico.

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