Nuovi Approcci Chemioterapici: l’importanza degli inibitori delle proteine trasportatrici di membrana (ABC)

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Come è ben noto, l’efflusso di farmaci dalla cellula è efficacemente mediata da proteine ​​appartenenti alla famiglia di proteine trasportatrici note come ATP-binding cassette (ABC). Diversi membri di questa famiglia di proteine come la MRP (Multidrug Resistence Protein), la MDR1, la stessa Glicoproteina-P e la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), hanno dimostrato di conferire chemioresistenza o multiresistenza ai farmaci. Queste proteine ABC sono responsabili per il trasporto di diversi componenti attraverso le membrane cellulari ma oltre a loro substrati endogeni naturali, le proteine ​​MRP, MDR1, e BCRP trasportano anche una vasta gamma di sostanze citotossiche. Molte di queste proteine trasportatrici di membrana risultano essere sovraespresse nei processi tumorali per cui sono responsabili nel conferire resistenza contro farmaci chemioterapici, quali ad esempio, l’etoposide, il 5-fluorouracile (5-FU) e la gemcitabina. In poche parole, il farmaco non è in grado di accumularsi all’interno della cellula tumorale poiché viene continuamente pompato all’esterno per la sovraespressione di queste proteine trasportatrici.

Altro tipo di proteine trasportatrici sono rappresentate dalle OATPs (Organic Anion Transport Polypeptides), le quali rappresentano proteine ​​di trasporto di membrana che mediano il trasporto sodio-indipendente di una vasta gamma di composti organici amfipatiche compresi i sali biliari, coloranti organici, steroidi coniugati, ormoni tiroidei, oligopeptidi anionici, farmaci e altre sostanze xenobiotiche. La maggior parte delle proteine OATPs sono espresse in diversi tessuti.

In ogni modo, il profilo di espressione cellulare apparente dei trasportatori può essere alterato da farmaci chemioterapici, portando ad un fenotipo cellulare che può anche essere il risultato di un meccanismo di selezione per sottopopolazioni preesistenti di cellule indotta da farmaci. Appare comunque evidente come sia necessario conoscere la natura delle proteine trasportatrici ABC sovraespresse a livello di qualsiasi tumore per attuare un giusto regime terapeutico limitando quanto possibile la nascita di farmacoresistenza. Oggi esistono molte sostanze in grado di modulare l’attività di questi trasportatori di membrana, alcune delle quali contenute in alcuni alimenti. Pertanto, è possibile agire in modo razionale abbinando al chemioterapico anche un inibitore della proteina trasportatrice riducendo al massimo i fenomeni di farmacoresistenza e limitando anche agli effetti avversi ben noti dei chemioterapici. Molti di questi esempi di abbinamento sono già in fase clinica avanzata e tra breve verranno utilizzati a livello ospedaliero. Un esempio concreto è dato dall’uso del Tariquidar, un inibitore della Glicoproteina-P, in grado di bloccare la pompa per 22 ore, con il Paclitaxel. Ebbene, questa combinazione è attualmente in fase finale di uno studio clinico nel trattamento del carcinoma polmonare, dove il Paclitaxel usato da solo risulta essere poco efficace per la presenza di farmacoresistenza. Tra breve, pertanto, potremmo disporre di una terapia chemioterapica più efficace e meno lesiva per i pazienti, grazie alla conoscenza di meccanismi di trasporto cellulare individuati studiando le interazioni farmaco-nutrienti. (Reference: Screening for P-Glycoprotein (Pgp) Substrates and Inhibitors, Q Wang, TM Sauerwald – Optimization in Drug Discovery, Methods in Pharmacology and Toxicology, 337-352, 2014). 

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