L’Inibizione del CYP2C9 da parte di prodotti naturali: un potenziale rischio di interazioni tra prodotti Naturali e Farmaci
Il coenzima CYP2C9 è considerato, dopo il più noto CYP3A4, uno dei più abbondanti enzimi appartenenti alla famiglia del CYP450, tanto da rappresentare il 20% del contenuto totale del CYP epatico. Ad oggi è noto che circa il 15% dei farmaci clinici più comunemente usati, inclusi il warfarin, diclofenac, tolbutamide, celecoxib, losartan, diazepam e la fenitoina, sono metabolizzati principalmente dal CYP2C9.
Questo enzima è altamente polimorfico per cui le sue varianti alleliche con modifiche funzionali possono avere impatti funzionali sulla specificità del substrato e l’attività catalitica di un certo grado. Il tutto si traduce in una scarsa metabolizzazione dei farmaci con potenziali effetti tossici nei soggetti che presentano queste variazioni alleliche.
Negli ultimi tempi, l’uso di prodotti naturali ed in particolare di prodotti fitoterapici, è diventata una scelta terapeutica sempre più diffusa, supportata dal fatto che un prodotto “naturale” non dovrebbe provocare reazioni avverse o inaspettate come un principio attivo di “sintesi” o comunque generato in laboratorio.
In realtà, un estratto naturale di una pianta o comunque un qualunque altro suo derivato, è costituito da più componenti attivi, ovvero da più componenti rappresentati da diverse classi di composti organici e, molto spesso, hanno anche azione multi-target, ossia agiscono su svariati fattori. Tra questi effetti, è probabile che questi ingredienti possano avere anche effetti inibitori su vari CYP con conseguente aumento di potenziale interazioni con il metabolismo dei farmaci, portando quindi a eventi avversi e reazioni collaterali nell’uomo ed alcune possono essere persino fatali, come nel particolare caso di farmaci che hanno un indice terapeutico molto ristretto.
Ad esempio, il Warfarin, un anticoagulante con una ristretta finestra terapeutica, è prevalentemente metabolizzato dal CYP2C9.
Il warfarin, uno degli agenti anticoagulanti più prescritti, è costituito da una miscela racemica degli enantiomeri, S- e R-warfarin. L’isomero S-warfarin, che è da 3 a 5 volte più potente dell’R-warfarin, viene eliminato principalmente attraverso modifiche di idrossilazione tramite il CYP2C9. Pertanto, l’attività del CYP2C9 regola la concentrazione plasmatica allo stato stazionario di S-warfarin, questo rende il metabolismo di importanza significativa per la risposta anticoagulante.
Pertanto, quando il S-warfarin viene somministrato contemporaneamente con inibitori del CYP2C9, i profili farmacocinetici possono essere ridotti, portando ulteriormente ad un aumento del rischio di sanguinamento soprattutto nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici. Se consideriamo come prodotto naturale il Ginkgo Biloba, il quale contiene flavonoidi come l’amentoflavone dotato un forte effetto inibitorio sul CYP2C9 umano, sono possibili conseguenze abbastanza serie che possono compromettere gravemente il quadro clinico del paziente. Infatti, analizzando la composizione degli estratti flavonoidi del Ginkgo Biloba, si individuano almeno 33 flavonoidi tutti con un effetto inibitorio più forte sul CYP2C9 rispetto agli altri isoenzimi CYP1A2, CYP3A4 e CYP2E1. Pertanto, interazioni potenzialmente pericolose e dannose possono verificarsi tra estratti di Ginkgo biloba e farmaci anticoagulanti simili al warfarin, ma anche con altri farmaci come ad esempio antidepressivi (ad es. trazodone), diuretici e antinfiammatori non steroidei (i famosi FANS). Questi effetti non sono limitati solo ai componenti del ginkgo biloba ma anche agli estratti di piante molto più comuni, come l’aglio ed il ginseng ma comunque situazioni simili si possono verificare anche con altre specie di piante. Infatti, flavonoidi in grado di inibire il CYP2C9 sono stati riscontrati nelle specie di piante delle Scutellariae, Morus alba L., Genus artemisia, Silybum marianum e il tè verde.
Un altro esempio di principi attivi naturali che possono interferire con il CYP2C9 è rappresentato dalle saponine triterpeniche contenute nel ginseng, chiamate anche ginsenosidi. Tuttavia, i ginsenosidi non sono solo i principali costituenti biologicamente attivi di ginseng ma anche potenziali ingredienti nocivi che possono causare forti interazioni con i farmaci a causa dei loro effetti inibitori sull’enzima CYP2C9. Ma gli esempi non si concludono qui poiché numerosi triterpenoidi simili a quelli contenuti nel ginseng sono presenti in altre fonti naturali, come ad esempio nella Centella Asiatica, nella Andrographis paniculate e nella Lindera aggregata i cui componenti hanno forte effetto inibitorio sul CYP2C9.
È facile, pertanto, immaginare quali effetti possano avere questi prodotti naturali qualora vengano associati a farmaci che necessitano il CYP2C9 per essere metabolizzati.
Per tale motivo, per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto (es. Warfarin e fenitoina), è preferibile procedere con la valutazione del regime dietetico da praticare ma anche di un’analisi prospettica del genotipo del paziente per il CYP2C9 per facilitare l’efficacia ottimale della terapia e limitare le reazioni avverse al farmaco nei pazienti.
interazioni farmaco cibo. | admin | 
16 Settembre 2020 11:13 AM
