Il Ruolo del Farmacista nella Politerapia: vediamo un esempio pratico

 

L’abbinamento di questi 6 principi attivi richiede una buona conoscenza delle informazioni inerenti le potenziali interazioni riportati negli studi clinici in continuo evoluzione. La mancanza di tali conoscenze da parte del Farmacista o di chi prescrive i farmaci, può essere considerata una grave mancanza di professionalità, con risvolti seri per il paziente. Vediamo cosa bisogna conoscere a proposito di questi principi attivi, lasciando da parte la Cardioaspirina, ed invitando il lettore a riflettere sull’esempio mostrato.

Pantoprazolo: Questo principio attivo può interferire con l’assorbimento di altri medicinali in cui il pH gastrico ha un ruolo determinante per la disponibilità orale, ad esempio, alcuni antimicotici come il Ketoconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo, e altri medicinali come Erlotinib (antivirale). Il Pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. La via metabolica principale è la demetilazione da parte di CYP2C19 e le altre vie metaboliche comprendono l’ossidazione da parte di CYP3A4. Il pantoprazolo non influenza il metabolismo dei principi attivi metabolizzati da CYP1A2 (come caffeina, teofillina), da CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), da CYP2D6 (come metoprololo), da CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l’assorbimento della digossina associato alla p-glicoproteina. Gli inibitori di CYP2C19 come fluvoxamina potrebbero aumentare l’esposizione sistemica di pantoprazolo. Per i pazienti trattati a lungo termine con dosi elevate di pantoprazolo, o quelli con compromissione epatica, può essere considerata una riduzione della dose.

Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 quali rifampicina, ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche dei PPI che vengono metabolizzati tramite questi sistemi enzimatici. Gli inibitori del CYP3A4 e della Glicoproteina-p possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco (esempio il succo di pompelmo). Una valida raccomandazione è quella di incrementare la Vitamina B12 e il Magnesio. I pazienti a rischio di osteoporosi, come le donne in menopausa avanzato, devono assumere un adeguato apporto di Vitamina D e Calcio.Atorvastatina: L’atorvastatina viene metabolizzata nel fegato ad opera del CYP3A4 e convertita in orto e para-idrossiderivati e in diversi prodotti di beta-ossidazione. Entrambi i derivati idrossilati possiedono attività farmacologica, in grado di inibire l’enzima HMG-CoA reduttasi in modo pressoché equivalente a quella indotta dalla atorvastatina. E proprio per la presenza dei due derivati farmacologicamente attivi, l’effetto inibitorio sulla HMG-CoA reduttasi si mantiene per un tempo più lungo (20-30 ore) rispetto all’emivita del farmaco. L’inibizione dell’enzima CYP3A4 determina spesso aumenti moderati dei livelli plasmatici di atorvastatina, inferiori rispetto a quelli osservati con simvastatina. Pertanto, si consiglia di evitare il concomitante uso di alimenti che contengono sostanze in grado di inibire o di indurre l’attività di questo enzima. Farmaci potenti inibitori dell’isoenzima CYP3A4 (come ad esempio, acido fibrico ed i Fibrati ad azioneipolipidemizzante, niacina, ezetimibe, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV) possono provocare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e la somministrazione concomitante deve essere, possibilmente, evitata. Attenzione va prestata anche in presenza di anticoagulanti tipo Warfarin e antiaggreganti piastrinici, come il Clopidogrel, inibitore competitivo del CYP3A4. Nei pazienti trattati con clopidogrel è preferibile utilizzare pravastatina al posto della atorvastatina. Analogamente, induttori del CYP3A4 (efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) possono causare riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Nebivololo: Questo noto beta-bloccante selettivo, è un racemato di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o D-nebivololo) e RSSS-nebivololo (o L-nebivololo). L’effetto farmacologico è attribuito all’enantiomero SRRR (D-enantiomero). Entrambi gli enantiomeri di nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento di nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo e, pertanto, può̀ essere assunto con o senza cibo. E’ preferibile non associare questo principio attivo con Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrossichinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone) poiché si potrebbe riscontrare un possibile potenziamento dell’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare ed aumento dell’effetto inotropico negativo.Calcio-bloccanti tipo verapamil/diltiazem possono generare un effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. Calcio-bloccanti, invece, di tipo diidropiridinici (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina) usati in concomitanza possono aumentare il rischio di ipotensione e non si può̀ escludere un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca. I Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non presentano alcun effetto sull’azione antiipertensiva del nebivololo.Il nebivololo, dopo somministrazione orale, viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità̀ orale del nebivololo è in media del 12% nei soggetti con metabolismo rapido ed è virtualmente completa nei soggetti con metabolismo lento. A causa della variabilità del metabolismo, il dosaggio di nebivololo deve essere sempre adattato individualmente al singolo paziente: i soggetti con metabolismo lento, perciò, possono richiedere dosaggi più bassi. Dato che l’isoenzima CYP2D6 è coinvolto nel metabolismo del nebivololo, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, soprattutto paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici del nebivololo con conseguente aumento del rischio di eccessiva bradicardia e reazioni avverse. La co-somministrazione di cimetidina, utilizzato come antiacido o gastroprotettore, ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo senza modificarne l’effetto clinico. La somministrazione contemporanea di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Dato che Nebivololo viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente. Infine, il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica del warfarin.

Lercanidipina: La lercanidipina, un calcio bloccante di tipi diidropiridinico, non deve essere associato a forti inibitori dell’enzima epatico CYP3A4 (come ketoconazolo, eritromicina) o il farmaco immunosoppressore ciclosporina. Tanto meno con alimenti che contengono principi attivi in grado di inibire od attivare questo enzima. La biodisponibilità orale assoluta è bassa per l’elevato metabolismo presistemico della molecola (ad opera dell’isoenzima CYP3A4 intestinale). In presenza di cibo ad elevato contenuto in grassi, la biodisponibilità della lercanidipina aumenta di 4 volte. Il farmaco deve quindi essere somministrato prima del pasto. La Lercanidipina è costituita da due enantiomeri i quali mostrano un profilo farmacocinetico simile e non è stata osservata interconversione in vivo fra gli enantiomeri.Il farmaco è convertito in metaboliti inattivi principalmente dal CYP3A4 e il 50% circa della dose viene escreta nelle urine. In vitro, la lercanidipina ha evidenziato attività inibitoria verso il CYP3A4 e il CYP2D6 a concentrazioni di molto superiori (rispettivamente 160 e 40 volte) a quelle ottenute con la dose di 20 mg. Negli studi clinici, queste interazioni non sono state confermate, ed infatti, la lercanidipina non è in grado di modificare sostanzialmente la farmacocinetica né del midazolam, substrato del CYP3A4, né del metoprololo, substrato del CYP2D6. In ogni caso è bene agire con precauzione e controlli continui in caso di tali associazioni.E’ bene però evitare, in misura precauzionale, l’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 come succo di pompelmo e la Ciclosporina. Si deve usare prudenza quando la lercanidipina è prescritta in concomitanza con altri substrati del CYP3A4, quali terfenadina, astemizolo, medicinali antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina. Infine, gli induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa.Da uno studio clinico è stato osservato che quando la lercanidipina viene somministrata contemporaneamente al metoprololo, un β-bloccante selettivo che viene eliminato essenzialmente per via epatica, la biodisponibilità del metoprololo non si modifica, mentre quella della lercanidipina si riduce del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causata dai β-bloccanti e può quindi verificarsi con altri medicinali di questa classe. Di conseguenza, la lercanidipina può essere tranquillamente somministrata insieme ai beta-bloccanti ma con dovuti controlli per terapie a lungo termine.

Nessun commento

No comments yet.

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a comment