Cosa, Come e Quanto ne Sappiamo.

Epilepsy_Drugs Capire gli effetti degli alimenti assunti quotidianamente sull’attività dei farmaci può favorire il compito dei professionisti sanitari nell’adottare le dovute precauzioni nella contemporanea assunzione di cibo e farmaci. Infatti, molti nutrienti possono interagire con i farmaci sia a livello farmacocinetico che farmacodinamico e molto spesso i risultati finali non sempre sono prevedibili. Questi imprevisti non solo possono ridurre l’effetto terapeutico sperato ma anche far nascere seri effetti tossici collaterali. Lo scopo di questo sito web è quello di fornire informazioni a riguardo delle più recenti acquisizioni scientifiche nelle problematiche che riguardano le interazioni tra Farmaci e Nutrienti. Esplora liberamente e lascia un tuo commento. Grazie!

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 Le Interazioni Farmaco-Cibo sono sempre più frequenti: coinvolti più del 40% dei farmaci approvati dal 2010 ad oggi. Il caso dell’Ivacaftor usato nella Fibrosi Cistica.

In base ad un recente studio è stato messo in evidenza che circa il 40% dei farmaci autorizzati tra il 2010 e il 2017 mostra un significativo fenomeno di interazione con il cibo (O’Shea et al., 2019). Ciò suggerisce che durante lo sviluppo clinico dei farmaci, l’anticipazione dell’impatto del cibo sull’assorbimento dei farmaci e sugli effetti globali della sua farmacocinetica è di estrema importanza per evitare conseguenze critiche durante il loro uso terapeutico. Di conseguenza, la capacità di prevedere e anticipare l’effetto del cibo sulla somministrazione orale di farmaci è di immenso valore per lo sviluppo dei farmaci. Giusto per renderci conto dell’entità del problema, basti pensare che dei 26 farmaci per via orale licenziati nel 2020, per 11 di loro (42%) sono state riportate chiare evidenze di interazioni con conseguenze clinico-terapeutiche tale da poter far nascere serie reazioni avverse.

L’Ivacaftor (commercializzato con il nome di Kalydeko) è un modulatore della proteina CFTR, che ha dimostrato negli studi clinici controllati, ottime caratteristiche di efficacia e buone caratteristiche di sicurezza e, ormai da lungo tempo, viene prescritto a tutti i pazienti affetti da Fibrosi Cistica, portatori di mutazioni con difetto di gating (classe III) e di alcune mutazioni con funzione residua di proteina CFTR: l’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito. L’Ivacaftor viene classificato in base alla Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS), come farmaco di classe 2, ovvero, farmaco poco solubile ma con elevata permeabilità e metabolismo. Per questo motivo deve essere somministrato con cibo ricco di grassi per favorire la sua biodisponibilità.

Spesso è associato in un regime terapeutico con il Tezacaftor, un altro farmaco usato nella fibrosi cistica ed approvato anch’esso nel 2020. E come l’Ivacaftor è classificato nella categoria 2 dal sistema BDDCS. Quindi, per essere concisi e chiari, si tratta di una terapia combinata che merita elevata attenzione per la somministrazione per via orale (a stomaco pieno e con grassi) onde evitare il non raggiungimento dell’obiettivo terapeutico. A questo bisogna aggiungere le potenziali interazioni metaboliche quando associati ad altri farmaci! Infatti, la dose di Ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A.

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina, verapamil), o forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta.

E per finire, vi ricordo il prezzo al pubblico come segnalato da una nota AIFA di Luglio 2021 e pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale.

Confezione: 28 compresse da 150 mg – compressa rivestita con film, uso orale.

Prezzo al pubblico (IVA inclusa): Euro 14.853,60.

Conoscere questi aspetti significa fare terapia.

 

 Cioccolata e Vino non sempre fanno bene al…cuore!

Uno studio pubblicato su Nutrients (2021 Nov 26;13(12):4269. doi: 10.3390/nu13124269,) ha avuto come scopo quello di verificare i recenti rapporti sull’impatto del consumo di cioccolato e vino sulla salute cardiovascolare, con particolare anche alla contemporanea assunzione di specifici farmaci. Questi prodotti, da un lato, hanno dimostrato effetti negativi sul sistema cardiovascolare, ma dall’altro, se consumati in quantità ottimali, hanno benefici cardiovascolari ben individuati. In particolare, lo studio ha permesso di individuare che le dosi benefiche di questi due importanti cibi, sono, rispettivamente per donne e uomini, di 30/50 g e 130/250 ml per cioccolato e vino. Ovviamente, gli ingredienti attivi nei prodotti presi in considerazione in questo studio sono composti fenolici, caratterizzati da proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e anti-piastriniche.
Gli ingredienti cardioprotettivi più importanti, come documentato da diversi studi, sono i flavonoidi del cacao, inclusi flavoni, isoflavoni, flavanoni, flavonoli, flavanoli e antociani, che possono migliorare la capacità di efflusso di colesterolo in vitro.
Tuttavia, ci sono anche alcune segnalazioni di proprietà cardioprotettive di altri composti come esteri, ammine, ammine biogene, amminoacidi, acidi grassi, ingredienti minerali e vitamine. Gli effetti benefici ed i meccanismi d’azione dei composti bioattivi presenti nel cioccolato e nel vino dipendono da alcuni fattori, come l’età, il sesso, il peso corporeo e la presenza di ulteriori condizioni cliniche-patologiche. In questo studio è stato messo in evidenza che i pazienti che utilizzano farmaci cardiovascolari in presenza di questi due prodotti devono prestare attenzione al rischio di interazioni farmacologicamente rilevanti durante il loro uso.

A titolo di esempio, se l’acido acetilsalicilico (Aspirina) viene assunto insieme al vino (escludendo l’effetto dell’alcool), si ha un’interazione sinergica e un potenziamento dell’effetto antipiastrinico dovuto all’inibizione della ciclo-ossigenasi I (COX-I) nelle piastrine, con conseguente sanguinamento. D’altra parte, l’uso combinato di statine (ad es. Simvastatina, atorvastatina) con alcool porta ad un’inibizione del metabolismo di questi farmaci mediato dal CYP450 3A4 e ad un aumento della loro concentrazione sierica come risultato del metabolismo epatico condiviso. Inoltre, sono state riportate interazioni tra aspirina e acido gallico presenti nel vino.

Tuttavia, possono verificarsi interazioni anche con altri componenti attivi contenuti in questi prodotti, in particolare i polifenoli come il resveratrolo, seguito dalla quercetina. Poiché la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci possono essere alterate dalla presenza di macronutrienti come i grassi, i farmaci lipofili vengono assorbiti meglio in presenza di grasso; quindi, è probabile che simvastatina, atorvastatina e lovastatina vengano assorbite meglio dopo aver consumato cioccolato, mentre fluvastatina e pravastatina, a causa della loro natura idrofila, in presenza di vino. Un altro punto da notare è l’effetto del pH del cibo. Il vino con un pH di 3,5-4,0 provoca l’acidificazione del contenuto gastrointestinale, che può provocare una riduzione dell’assorbimento dei farmaci alcalini e aumentare l’assorbimento dei farmaci acidi.

Tuttavia, sono ancora in corso studi su larga scala per determinare gli effetti dei polifenoli e del loro principale rappresentante, il resveratrolo, sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dei farmaci. Molti studi hanno valutato l’effetto dei componenti del vino rosso sull’attività del CYP3A4. dimostrando che il trans-resveratrolo può inibire o inattivare in modo non competitivo CYP3A4 e CYP3A5 e modulare l’attività del CYP a livello di trascrizione genica.

È da notare, comunque, che il resveratrolo molto probabilmente non è l’unico componente del vino rosso che induce l’inattivazione del CYP3A4. Infatti, è stato riportato che anche le frazioni di vino rosso prive di resveratrolo inibiscono significativamente il CYP3A4 in vitro. Inoltre, la quantità di resveratrolo presente nel vino rosso (1 bicchiere) è troppo bassa per tenere conto del grado di inattivazione del CYP3A4 osservato. Gli studi in corso faranno maggiore chiarezza a tal proposito, ma intanto è bene fare attenzione all’uso contemporaneo di questi due alimenti, e comunque aggiunti alla dieta in giuste dosi, in presenza di una terapia con farmaci che necessitano del CYP 3A4 per la loro metabolizzazione, onde evitare interazioni critiche.

 L’Inibizione del CYP2C9 da parte di prodotti naturali: un potenziale rischio di interazioni tra prodotti Naturali e Farmaci

Il coenzima CYP2C9 è considerato, dopo il più noto CYP3A4, uno dei più abbondanti enzimi appartenenti alla famiglia del CYP450, tanto da rappresentare il 20% del contenuto totale del CYP epatico. Ad oggi è noto che circa il 15% dei farmaci clinici più comunemente usati, inclusi il warfarin, diclofenac, tolbutamide, celecoxib, losartan, diazepam e la fenitoina, sono metabolizzati principalmente dal CYP2C9.

Questo enzima è altamente polimorfico per cui le sue varianti alleliche con modifiche funzionali possono avere impatti funzionali sulla specificità del substrato e l’attività catalitica di un certo grado. Il tutto si traduce in una scarsa metabolizzazione dei farmaci con potenziali effetti tossici nei soggetti che presentano queste variazioni alleliche.

Negli ultimi tempi, l’uso di prodotti naturali ed in particolare di prodotti fitoterapici, è diventata una scelta terapeutica sempre più diffusa, supportata dal fatto che un prodotto “naturale” non dovrebbe provocare reazioni avverse o inaspettate come un principio attivo di “sintesi” o comunque generato in laboratorio.

In realtà, un estratto naturale di una pianta o comunque un qualunque altro suo derivato, è costituito da più componenti attivi, ovvero da più componenti rappresentati da diverse classi di composti organici e, molto spesso, hanno anche azione multi-target, ossia agiscono su svariati fattori. Tra questi effetti, è probabile che questi ingredienti possano avere anche effetti inibitori su vari CYP con conseguente aumento di potenziale interazioni con il metabolismo dei farmaci, portando quindi a eventi avversi e reazioni collaterali nell’uomo ed alcune possono essere persino fatali, come nel particolare caso di farmaci che hanno un indice terapeutico molto ristretto.

Ad esempio, il Warfarin, un anticoagulante con una ristretta finestra terapeutica, è prevalentemente metabolizzato dal CYP2C9.

Il warfarin, uno degli agenti anticoagulanti più prescritti, è costituito da una miscela racemica degli enantiomeri, S- e R-warfarin. L’isomero S-warfarin, che è da 3 a 5 volte più potente dell’R-warfarin, viene eliminato principalmente attraverso modifiche di idrossilazione tramite il CYP2C9. Pertanto, l’attività del CYP2C9 regola la concentrazione plasmatica allo stato stazionario di S-warfarin, questo rende il metabolismo di importanza significativa per la risposta anticoagulante.

Pertanto, quando il S-warfarin viene somministrato contemporaneamente con inibitori del CYP2C9, i profili farmacocinetici possono essere ridotti, portando ulteriormente ad un aumento del rischio di sanguinamento soprattutto nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici.  Se consideriamo come prodotto naturale il Ginkgo Biloba, il quale contiene flavonoidi come l’amentoflavone dotato un forte effetto inibitorio sul CYP2C9 umano, sono possibili conseguenze abbastanza serie che possono compromettere gravemente il quadro clinico del paziente.  Infatti, analizzando la composizione degli estratti flavonoidi del Ginkgo Biloba, si individuano almeno 33 flavonoidi tutti con un effetto inibitorio più forte sul CYP2C9 rispetto agli altri isoenzimi CYP1A2, CYP3A4 e CYP2E1. Pertanto, interazioni potenzialmente pericolose e dannose possono verificarsi tra estratti di Ginkgo biloba e farmaci anticoagulanti simili al warfarin, ma anche con altri farmaci come ad esempio antidepressivi (ad es. trazodone), diuretici e antinfiammatori non steroidei (i famosi FANS). Questi effetti non sono limitati solo ai componenti del ginkgo biloba ma anche agli estratti di piante molto più comuni, come l’aglio ed il ginseng ma comunque situazioni simili si possono verificare anche con altre specie di piante. Infatti, flavonoidi in grado di inibire il CYP2C9 sono stati riscontrati nelle specie di piante delle Scutellariae, Morus alba L., Genus artemisia, Silybum marianum e il tè verde.

Un altro esempio di principi attivi naturali che possono interferire con il CYP2C9 è rappresentato dalle saponine triterpeniche contenute nel ginseng, chiamate anche ginsenosidi. Tuttavia, i ginsenosidi non sono solo i principali costituenti biologicamente attivi di ginseng ma anche potenziali ingredienti nocivi che possono causare forti interazioni con i farmaci a causa dei loro effetti inibitori sull’enzima CYP2C9. Ma gli esempi non si concludono qui poiché numerosi triterpenoidi simili a quelli contenuti nel ginseng sono presenti in altre fonti naturali, come ad esempio nella Centella Asiatica, nella Andrographis paniculate e nella Lindera aggregata i cui componenti hanno forte effetto inibitorio sul CYP2C9.

È facile, pertanto, immaginare quali effetti possano avere questi prodotti naturali qualora vengano associati a farmaci che necessitano il CYP2C9 per essere metabolizzati.

Per tale motivo, per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto (es. Warfarin e fenitoina), è preferibile procedere con la valutazione del regime dietetico da praticare ma anche di un’analisi prospettica del genotipo del paziente per il CYP2C9 per facilitare l’efficacia ottimale della terapia e limitare le reazioni avverse al farmaco nei pazienti.

 

 

 

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