Cosa, Come e Quanto ne Sappiamo.

Epilepsy_Drugs Capire gli effetti degli alimenti assunti quotidianamente sull’attività dei farmaci può favorire il compito dei professionisti sanitari nell’adottare le dovute precauzioni nella contemporanea assunzione di cibo e farmaci. Infatti, molti nutrienti possono interagire con i farmaci sia a livello farmacocinetico che farmacodinamico e molto spesso i risultati finali non sempre sono prevedibili. Questi imprevisti non solo possono ridurre l’effetto terapeutico sperato ma anche far nascere seri effetti tossici collaterali. Lo scopo di questo sito web è quello di fornire informazioni a riguardo delle più recenti acquisizioni scientifiche nelle problematiche che riguardano le interazioni tra Farmaci e Nutrienti. Esplora liberamente e lascia un tuo commento. Grazie!

Please, for a more comfortable lecture select your preferred language from the right sidebar. Enjoy visiting this website and feel free to leave your comments.

 L’Inibizione del CYP2C9 da parte di prodotti naturali: un potenziale rischio di interazioni tra prodotti Naturali e Farmaci

Il coenzima CYP2C9 è considerato, dopo il più noto CYP3A4, uno dei più abbondanti enzimi appartenenti alla famiglia del CYP450, tanto da rappresentare il 20% del contenuto totale del CYP epatico. Ad oggi è noto che circa il 15% dei farmaci clinici più comunemente usati, inclusi il warfarin, diclofenac, tolbutamide, celecoxib, losartan, diazepam e la fenitoina, sono metabolizzati principalmente dal CYP2C9.

Questo enzima è altamente polimorfico per cui le sue varianti alleliche con modifiche funzionali possono avere impatti funzionali sulla specificità del substrato e l’attività catalitica di un certo grado. Il tutto si traduce in una scarsa metabolizzazione dei farmaci con potenziali effetti tossici nei soggetti che presentano queste variazioni alleliche.

Negli ultimi tempi, l’uso di prodotti naturali ed in particolare di prodotti fitoterapici, è diventata una scelta terapeutica sempre più diffusa, supportata dal fatto che un prodotto “naturale” non dovrebbe provocare reazioni avverse o inaspettate come un principio attivo di “sintesi” o comunque generato in laboratorio.

In realtà, un estratto naturale di una pianta o comunque un qualunque altro suo derivato, è costituito da più componenti attivi, ovvero da più componenti rappresentati da diverse classi di composti organici e, molto spesso, hanno anche azione multi-target, ossia agiscono su svariati fattori. Tra questi effetti, è probabile che questi ingredienti possano avere anche effetti inibitori su vari CYP con conseguente aumento di potenziale interazioni con il metabolismo dei farmaci, portando quindi a eventi avversi e reazioni collaterali nell’uomo ed alcune possono essere persino fatali, come nel particolare caso di farmaci che hanno un indice terapeutico molto ristretto.

Ad esempio, il Warfarin, un anticoagulante con una ristretta finestra terapeutica, è prevalentemente metabolizzato dal CYP2C9.

Il warfarin, uno degli agenti anticoagulanti più prescritti, è costituito da una miscela racemica degli enantiomeri, S- e R-warfarin. L’isomero S-warfarin, che è da 3 a 5 volte più potente dell’R-warfarin, viene eliminato principalmente attraverso modifiche di idrossilazione tramite il CYP2C9. Pertanto, l’attività del CYP2C9 regola la concentrazione plasmatica allo stato stazionario di S-warfarin, questo rende il metabolismo di importanza significativa per la risposta anticoagulante.

Pertanto, quando il S-warfarin viene somministrato contemporaneamente con inibitori del CYP2C9, i profili farmacocinetici possono essere ridotti, portando ulteriormente ad un aumento del rischio di sanguinamento soprattutto nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici.  Se consideriamo come prodotto naturale il Ginkgo Biloba, il quale contiene flavonoidi come l’amentoflavone dotato un forte effetto inibitorio sul CYP2C9 umano, sono possibili conseguenze abbastanza serie che possono compromettere gravemente il quadro clinico del paziente.  Infatti, analizzando la composizione degli estratti flavonoidi del Ginkgo Biloba, si individuano almeno 33 flavonoidi tutti con un effetto inibitorio più forte sul CYP2C9 rispetto agli altri isoenzimi CYP1A2, CYP3A4 e CYP2E1. Pertanto, interazioni potenzialmente pericolose e dannose possono verificarsi tra estratti di Ginkgo biloba e farmaci anticoagulanti simili al warfarin, ma anche con altri farmaci come ad esempio antidepressivi (ad es. trazodone), diuretici e antinfiammatori non steroidei (i famosi FANS). Questi effetti non sono limitati solo ai componenti del ginkgo biloba ma anche agli estratti di piante molto più comuni, come l’aglio ed il ginseng ma comunque situazioni simili si possono verificare anche con altre specie di piante. Infatti, flavonoidi in grado di inibire il CYP2C9 sono stati riscontrati nelle specie di piante delle Scutellariae, Morus alba L., Genus artemisia, Silybum marianum e il tè verde.

Un altro esempio di principi attivi naturali che possono interferire con il CYP2C9 è rappresentato dalle saponine triterpeniche contenute nel ginseng, chiamate anche ginsenosidi. Tuttavia, i ginsenosidi non sono solo i principali costituenti biologicamente attivi di ginseng ma anche potenziali ingredienti nocivi che possono causare forti interazioni con i farmaci a causa dei loro effetti inibitori sull’enzima CYP2C9. Ma gli esempi non si concludono qui poiché numerosi triterpenoidi simili a quelli contenuti nel ginseng sono presenti in altre fonti naturali, come ad esempio nella Centella Asiatica, nella Andrographis paniculate e nella Lindera aggregata i cui componenti hanno forte effetto inibitorio sul CYP2C9.

È facile, pertanto, immaginare quali effetti possano avere questi prodotti naturali qualora vengano associati a farmaci che necessitano il CYP2C9 per essere metabolizzati.

Per tale motivo, per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto (es. Warfarin e fenitoina), è preferibile procedere con la valutazione del regime dietetico da praticare ma anche di un’analisi prospettica del genotipo del paziente per il CYP2C9 per facilitare l’efficacia ottimale della terapia e limitare le reazioni avverse al farmaco nei pazienti.

 

 

 

 Il Ruolo del Farmacista nella Politerapia: vediamo un esempio pratico

 

Sempre più spesso il Farmacista è chiamato in causa nella risoluzione di potenziali interazioni tra Farmaco-Farmaco e Farmaco-Cibo specialmente nel regime di politerapia nei pazienti anziani. Ma siamo sempre in grado di prevedere queste interazioni che possono far nascere rischi molto seri per il paziente? Per rendercene conto prendiamo, come esempio, una terapia molto comune in ambito cardiologico che associa i seguenti farmaci:

ATORVASTATINA
NEBIVOLOLO + IDROCLORODIAZIDE
PANTOPRAZOLO
LERCANIDIPINA
CARDIOASPIRINA

L’abbinamento di questi 6 principi attivi richiede una buona conoscenza delle informazioni inerenti le potenziali interazioni riportati negli studi clinici in continuo evoluzione. La mancanza di tali conoscenze da parte del Farmacista o di chi prescrive i farmaci, può essere considerata una grave mancanza di professionalità, con risvolti seri per il paziente. Vediamo cosa bisogna conoscere a proposito di questi principi attivi, lasciando da parte la Cardioaspirina, ed invitando il lettore a riflettere sull’esempio mostrato.

Pantoprazolo: Questo principio attivo può interferire con l’assorbimento di altri medicinali in cui il pH gastrico ha un ruolo determinante per la disponibilità orale, ad esempio, alcuni antimicotici come il Ketoconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo, e altri medicinali come Erlotinib (antivirale). Il Pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. La via metabolica principale è la demetilazione da parte di CYP2C19 e le altre vie metaboliche comprendono l’ossidazione da parte di CYP3A4. Il pantoprazolo non influenza il metabolismo dei principi attivi metabolizzati da CYP1A2 (come caffeina, teofillina), da CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), da CYP2D6 (come metoprololo), da CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l’assorbimento della digossina associato alla p-glicoproteina. Gli inibitori di CYP2C19 come fluvoxamina potrebbero aumentare l’esposizione sistemica di pantoprazolo. Per i pazienti trattati a lungo termine con dosi elevate di pantoprazolo, o quelli con compromissione epatica, può essere considerata una riduzione della dose.

Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 quali rifampicina, ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche dei PPI che vengono metabolizzati tramite questi sistemi enzimatici. Gli inibitori del CYP3A4 e della Glicoproteina-p possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco (esempio il succo di pompelmo). Una valida raccomandazione è quella di incrementare la Vitamina B12 e il Magnesio. I pazienti a rischio di osteoporosi, come le donne in menopausa avanzato, devono assumere un adeguato apporto di Vitamina D e Calcio.Atorvastatina: L’atorvastatina viene metabolizzata nel fegato ad opera del CYP3A4 e convertita in orto e para-idrossiderivati e in diversi prodotti di beta-ossidazione. Entrambi i derivati idrossilati possiedono attività farmacologica, in grado di inibire l’enzima HMG-CoA reduttasi in modo pressoché equivalente a quella indotta dalla atorvastatina. E proprio per la presenza dei due derivati farmacologicamente attivi, l’effetto inibitorio sulla HMG-CoA reduttasi si mantiene per un tempo più lungo (20-30 ore) rispetto all’emivita del farmaco. L’inibizione dell’enzima CYP3A4 determina spesso aumenti moderati dei livelli plasmatici di atorvastatina, inferiori rispetto a quelli osservati con simvastatina. Pertanto, si consiglia di evitare il concomitante uso di alimenti che contengono sostanze in grado di inibire o di indurre l’attività di questo enzima. Farmaci potenti inibitori dell’isoenzima CYP3A4 (come ad esempio, acido fibrico ed i Fibrati ad azioneipolipidemizzante, niacina, ezetimibe, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV) possono provocare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e la somministrazione concomitante deve essere, possibilmente, evitata. Attenzione va prestata anche in presenza di anticoagulanti tipo Warfarin e antiaggreganti piastrinici, come il Clopidogrel, inibitore competitivo del CYP3A4. Nei pazienti trattati con clopidogrel è preferibile utilizzare pravastatina al posto della atorvastatina. Analogamente, induttori del CYP3A4 (efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) possono causare riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Nebivololo: Questo noto beta-bloccante selettivo, è un racemato di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o D-nebivololo) e RSSS-nebivololo (o L-nebivololo). L’effetto farmacologico è attribuito all’enantiomero SRRR (D-enantiomero). Entrambi gli enantiomeri di nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento di nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo e, pertanto, può̀ essere assunto con o senza cibo. E’ preferibile non associare questo principio attivo con Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrossichinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone) poiché si potrebbe riscontrare un possibile potenziamento dell’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare ed aumento dell’effetto inotropico negativo.Calcio-bloccanti tipo verapamil/diltiazem possono generare un effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. Calcio-bloccanti, invece, di tipo diidropiridinici (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina) usati in concomitanza possono aumentare il rischio di ipotensione e non si può̀ escludere un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca. I Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non presentano alcun effetto sull’azione antiipertensiva del nebivololo.Il nebivololo, dopo somministrazione orale, viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità̀ orale del nebivololo è in media del 12% nei soggetti con metabolismo rapido ed è virtualmente completa nei soggetti con metabolismo lento. A causa della variabilità del metabolismo, il dosaggio di nebivololo deve essere sempre adattato individualmente al singolo paziente: i soggetti con metabolismo lento, perciò, possono richiedere dosaggi più bassi. Dato che l’isoenzima CYP2D6 è coinvolto nel metabolismo del nebivololo, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, soprattutto paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici del nebivololo con conseguente aumento del rischio di eccessiva bradicardia e reazioni avverse. La co-somministrazione di cimetidina, utilizzato come antiacido o gastroprotettore, ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo senza modificarne l’effetto clinico. La somministrazione contemporanea di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Dato che Nebivololo viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente. Infine, il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica del warfarin.

Lercanidipina: La lercanidipina, un calcio bloccante di tipi diidropiridinico, non deve essere associato a forti inibitori dell’enzima epatico CYP3A4 (come ketoconazolo, eritromicina) o il farmaco immunosoppressore ciclosporina. Tanto meno con alimenti che contengono principi attivi in grado di inibire od attivare questo enzima. La biodisponibilità orale assoluta è bassa per l’elevato metabolismo presistemico della molecola (ad opera dell’isoenzima CYP3A4 intestinale). In presenza di cibo ad elevato contenuto in grassi, la biodisponibilità della lercanidipina aumenta di 4 volte. Il farmaco deve quindi essere somministrato prima del pasto. La Lercanidipina è costituita da due enantiomeri i quali mostrano un profilo farmacocinetico simile e non è stata osservata interconversione in vivo fra gli enantiomeri.Il farmaco è convertito in metaboliti inattivi principalmente dal CYP3A4 e il 50% circa della dose viene escreta nelle urine. In vitro, la lercanidipina ha evidenziato attività inibitoria verso il CYP3A4 e il CYP2D6 a concentrazioni di molto superiori (rispettivamente 160 e 40 volte) a quelle ottenute con la dose di 20 mg. Negli studi clinici, queste interazioni non sono state confermate, ed infatti, la lercanidipina non è in grado di modificare sostanzialmente la farmacocinetica né del midazolam, substrato del CYP3A4, né del metoprololo, substrato del CYP2D6. In ogni caso è bene agire con precauzione e controlli continui in caso di tali associazioni.E’ bene però evitare, in misura precauzionale, l’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 come succo di pompelmo e la Ciclosporina. Si deve usare prudenza quando la lercanidipina è prescritta in concomitanza con altri substrati del CYP3A4, quali terfenadina, astemizolo, medicinali antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina. Infine, gli induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa.Da uno studio clinico è stato osservato che quando la lercanidipina viene somministrata contemporaneamente al metoprololo, un β-bloccante selettivo che viene eliminato essenzialmente per via epatica, la biodisponibilità del metoprololo non si modifica, mentre quella della lercanidipina si riduce del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causata dai β-bloccanti e può quindi verificarsi con altri medicinali di questa classe. Di conseguenza, la lercanidipina può essere tranquillamente somministrata insieme ai beta-bloccanti ma con dovuti controlli per terapie a lungo termine.

 Le interazioni Farmaco-Cibo ed il Microbioma: si apre un nuovo scenario

Il Microbioma entra decisamente in gioco nella partita delle interazioni tra Farmaci e Cibo

Parlare oggi di interazioni tra farmaci e cibo, senza coinvolgere e chiamare in causa il nostro microbioma vuol dire limitare enormemente le conoscenze riguardo non solo all’efficacia di una terapia ma soprattutto al benessere stesso di un individuo.

Negli ultimi 2 anni, diversi studi pubblicati su riviste prestigiose, tra cui Cell e Nature, hanno evidenziato che esiste una stretta correlazione tra responso ed efficacia di un farmaco e il microbioma  e che il farmaco può avere un importante impatto sulla natura del nostro microbioma. Queste interazioni sono più complesse in regime di politerapia soprattutto se associate con un regime dietetico non ottimale. Le interazioni tra farmaci e intestino, ed in particolare con la composizione del microbioma, sono importanti per comprendere meglio il meccanismo d’azione del farmaco e capire come si sviluppano alcuni effetti collaterali tipici di alcune molecole (Cell 181, 1661–1679, June 25, 2020; NATURE Communications, (2020) 11:362 | https://doi.org/10.1038/s41467-019-14177-z).

È ben noto l’impatto degli antibiotici sulla composizione del microbioma intestinale, ma studi più approfonditi e basati su una determinata popolazione di pazienti, hanno evidenziato relazioni molto strette tra più gruppi di farmaci e natura del microbioma intestinale. Ad esempio, è stato notato che l’uso di inibitori della pompa protonica (PPI), farmaci che inibiscono la produzione di acido gastrico, è associato ad un aumento dei batteri tipicamente presenti nel cavo orale, nell’intestino. La metformina, un farmaco comunemente usato nel diabete di tipo II, è responsabile del cambiamento nella composizione del microbioma intestinale, in particolare con un aumento dei batteri che producono acidi grassi a catena corta.

Un differente studio ha reso evidente che, attraverso l’analisi in vitro di oltre 1000 farmaci commercializzati, anche i farmaci non antibiotici possono inibire la crescita di ceppi batterici nell’intestino. Quest’ultimo risultato è molto importante se si pensa che alcune malattie di origine immunitaria, come artrite reumatoide, infiammatoria intestinale nota come IBD e suscettibilità alle infezioni enteriche, sarebbero proprio dovute a modifiche nel microbioma intestinale. Ne consegue che i farmaci potrebbero essere essi stessi responsabili della nascita di altre patologie correlate a modifiche indotte sul microbioma. Quest’analisi rende chiaro come bisogna essere consapevoli di quali conseguenze possono nascere quando si fa uso in modo improprio e non ottimale di farmaci che hanno un elevato impatto sulla natura del microbioma.

Non ultimo, ricordiamo che ogni essere umano ha un differente microbioma intestinale, che può metabolizzare i farmaci in modo totalmente diverso. Il microbioma intestinale umano ospita, infatti, centinaia di specie batteriche con diverse capacità biochimiche. Decine di farmaci hanno dimostrato essere metabolizzati da singoli ceppi batterici isolati dal microbioma intestinale che varia, ovviamente, da individuo a individuo. Pertanto, il microbioma intestinale può essere molto importante nel metabolizzare i farmaci e, quindi, per i metaboliti che si vengono a creare. E, se da un lato può essere visto come la spiegazione razionale del fatto che alcuni sviluppano reazioni avverse o rispondono in modo differente alla terapia di un farmaco, dall’altro queste conoscenze possono essere utilizzate per lo sviluppo di farmaci da utilizzare nella medicina personalizzata.

WordPress Themes

Translate »
%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: