Prestare Attenzione nell’uso dei Nuovi Anticoagulanti per via Orale

blood_clot_platelets_200x151 Una nota informativa dell’AIFA del 11/09/2013 a riguardo della sicurezza dei farmaci anticoagulanti orali afferma che:

 “Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilato) e Xarelto (rivaroxaban) (e in ultimo Edoxaban, ndr), sono                  anticoagulanti orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per indicazioni per le quali vengono usati  da decenni gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi medicinali non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività  anticoagulante.  Tuttavia, negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli eventi di  sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati  al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM  ma sono rischi significativi  anche per i nuovi anticoagulanti orali”.

Cerchiamo allora di capire l’importanza e l’estrema utilità di questa norma di sicurezza dell’AIFA.

La maggior parte dei nuovi farmaci Anticoagulanti per via orale vengono metabolizzati per via epatica attraverso il citocromo P450, e tale attività metabolica sembra essere responsabile dell’elevato grado di interazione osservata recentemente con il cibo e di altri farmaci coinvolti nello stesso processo di metabolizzazione. Inoltre, siccome questi farmaci vengono trasportati a livello intestinale nelle cellule enteriche mediante la Glicoproteina-P (P-gp), sistema tra l’altro usato da molti altri farmaci e costituenti alimentari, ecco allora un altro motivo potenziale di interazione farmacologica da non sottovalutare. Pertanto, attivatori o inibitori di queste vie metaboliche (CYP3A4 e P-gp) potrebbero innescare potenziali interazioni farmacologiche con queste nuove terapie.

E’ di recente la dimostrazione clinica che la concentrazione plasmatica di questi nuovi anticoagulanti per via orale, aumenta o diminuisce dalla presenza concomitante di potenti inibitori della P-gp o suoi attivatori, e in entrambi casi, le alterazioni che si verificano a carico della farmacocinetica del nuovo anticoagulante orale, possono complicare l’uso di questi composti nella pratica quotidiana. Tutto ciò, suggerisce l’opportunità di controllare l’attività anticoagulante per migliorare l’efficacia e la sicurezza quando si somministrano altri farmaci e non si conoscono ancora le possibili interazioni. Questa cautela potrebbe evitare sicuramente notevoli ripercussioni a livello non solo terapeutico ma soprattutto sullo stato di salute del paziente. A riguardo ciò, recenti studi hanno messo in evidenza che il l’uso del Dabigatran richiede cautela quando usato in combinazione con potenti inibitori o induttori della P-gp, come l’Amiodarone o la Rifampicina di cui sopra citati.

Il Dabigatran ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 65% (per cui le capsule contengono dosaggi relativamente elevati di profarmaco), un basso potenziale di legame alle proteine plasmatiche, un’emivita di 12-17 ore ed un’escrezione prevalentemente renale (80%); il Dabigatran ed i suoi metaboliti non sono metabolizzati dal citocromo P450, cosicchè assai scarso risulta il livello di interazione farmaco-farmaco e quello con gli alimenti. Le uniche interazioni farmacologiche possono avvenire a livello intestinale con gli inibitori e/o induttori della glicoproteina-P, responsabile del riassorbimento del Dabigatran nel lume intestinale. Potenti induttori di tale trasportatore, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina, inibitori delle proteasi ed iperico (“erba di San Giovanni”), possono ridurre l’esposizione sistemica al Dabigatran e sono, perciò, non indicati in associazione. Forti inibitori di tale proteina, come gli antifungini (Itraconazolo e Ketoconazolo), la Ciclosporina, il Tacrolimus, e il Dronedarone, aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi, anch’essi, controindicati in associazione. In tutti i casi in cui le alterazioni della farmacocinetica del nuovo anticoagulante orale, dovute alle interazioni con il CYP3A4 o con la P-gp, possono complicare l’uso di questi composti nella pratica quotidiana, si suggerisce l’opportunità di controllare l’attività anticoagulante per migliorare l’efficacia e la sicurezza. Molte interazioni farmacologiche hanno dimostrato il coinvolgimento della P-gp e del CYP3A4 a causa della sovrapposizione della specificità del substrato e le loro somiglianze con gli induttori e gli inibitori. Così, si può assumere che quando le interazioni non sono pienamente comprese, la somministrazione dei nuovi anticoagulanti orali in concomitanza con altri farmaci e con particolari alimenti, deve essere necessariamente, se non addirittura obbligatorio, accompagnata dal monitoraggio dell’effetto anticoagulante.

Ovviamente anche in questo caso il farmacista ha il ruolo chiave nel prevenire queste fatalità, comunicando tempestivamente i pazienti sui possibili eventi avversi.

In Tabella, le caratteristiche farmacocinetiche dei più importanti anticoagulanti orali

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Riferimenti:

1 – EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/eht134, 2013.

2 – Advantages and limitations of the new anticoagulants. Journal of Internal Medicine, doi: 10.1111/joim.12138, 2013

2 Comments

  • By José Nigro, 14 maggio 2018 @ 09:08

    Egr. Prof Grieco:
    A causa di una ETP mi è stata prescritta l’ assunzione di Lixiana 60 mg / dì.
    Dopo aver letto il Vostro articolo no riesco a capacitarmi se devo o meno evitare degli alimenti aventi vitamina K.
    Gradirei una Vs risposta. Cordiali saluti.
    José Nigro. Piedimonte san Germano (FR).

  • By admin, 4 luglio 2018 @ 09:03

    Gentile Sig. Josè Nigro,
    Mi perdoni del ritardo ma il suo messaggio era finito nella cartella Spam.
    Riguardo alla sua domanda le posso riferire che il farmaco in questione è relativamente nuovo essendo stato approvato l’uso in Europa solo nel 2015.
    In ogni caso sarebbe opportuno valutare anche il suo completo quadro clinico prima di potermi esprimere poiché bisogna conoscere se assume altri farmaci che potrebbero avere un effetto non trascurabile sulla sua attività ed eliminazione.
    Inoltre, poiché la dose che Lei assume è di 60 mg/di sarebbe opportuno che evitasse alimenti ricchi di vitamina K o comunque mangiarli in porzioni limitate e di rado.
    Buona giornata

    Paolo Grieco

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