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 L’Associazione di Alimenti contenenti Flavonoidi con le Statine nella terapia dell’Ipercolesterolemia


E’ ben noto che l’uso delle Statine, abbinate ad un appropriato regime dietetico, rappresentano oggi la soluzione più razionale nella gestione dell’ipercolesterolemia. Sebbene siano ben note clinicamente, le interazioni farmaco-farmaco sul possibile effetto negativo delle statine, riducendone la biodisponibilità, le interazioni farmaco-cibo relative a questi farmaci restano ancora un aspetto comunemente trascurato. In particolare, i flavonoidi potrebbero interferire con la biodisponibilità delle statine attraverso diversi meccanismi, come ad esempio a livello competitivo con il citocromo P450 (CYP), le varie esterasi e trasportatori di membrana (la glicoproteina-P e tutte le proteine trasportatrici coinvolte nei processi di farmaco-resistenza). Poiché i trasportatori di membrana sono caratterizzati da una bassa specificità di substrato, gli alimenti ricchi di flavonoidi potrebbero interferire con la biodisponibilità di tutte le statine e quindi modificare la bontà del regime terapeutico. D’altra parte i flavonoidi sono anche in grado di modulare l’espressione genica di enzimi e di trasportatori, e pertanto un loro uso a lungo termine potrebbe comportare un aumento della clearance delle statine.
Negli esseri umani, le principali interazioni farmaco-cibo sono state clinicamente osservate a riguardo del succo di pompelmo abbinato alle statine, entrambi substrati per il sistema Glicoproteina-P/CYP3A4, sebbene altri succhi di frutta possono influenzare la biodisponibilità anche di quelle statine che non sono metabolizzate dal CYP. Pertanto, è bene valutare il contributo dei flavonoidi associati alle statine poiché se è vero che la loro utilità come agenti naturali nella gestione dell’ipercolesterolemia, associati alle statine potrebbero risultare inadeguate con effetti negativi nella risoluzione terapeutica. Inoltre, non bisogna nemmeno trascurare e sottovalutare gli eventuali effetti collaterali tossici conseguenti al diverso metabolizzazione dei farmaci.
Pertanto, l’anamnesi dei pazienti deve includere le informazioni dettagliate sulle loro abitudini alimentari, suggerendo il monitoraggio terapeutico e l’annotazione di ogni possibile caso di interazione tra la statina prescritta e l’alimentazione corrente del paziente (Current Drug Metabolism, Vol. 18, 12 Issues, 2017).

 I Salicilati contenuti negli Alimenti: Considerazioni Spesso Dimenticate.

SalicilatiMolti cibi contengono salicilati i quali possono mimare gli effetti antiaggregante piastrinico del principio attivo dell’Aspirina, ossia l’acido acetilsalicilico. Ma possono generare anche consistenti reazioni allergiche in soggetti sensibili a tale componente. Le quantità di salicilati che possiamo assumere con la dieta dipendono soprattutto da quanto cibo che li contiene assumiamo giornalmente. La maggior parte della frutta ne contiene solo una piccola quantità, nell’ordine di 0,5 – 1 mg/Kg riferito alla massa fresca, mentre frutti essiccati, ma soprattutto le spezie ne contengono quantità più elevate, fino a 30 mg/Kg, con un impatto notevole sulla quantità totale assunta. E’ ovvio che in questo specifico caso le quantità di salicilati assunte possono incrementare notevolmente gli effetti dell’acido acetilsalicilico assunto come antiaggregante piastrinico. Per questo motivo, pazienti che assumono la “baby aspirina” dovrebbero essere avvisati nel limitare l’uso di particolari alimenti ricchi di salicilati, e in particolare spezie secche o fresche. La limitazione nella dieta di certi alimenti va considerata anche per soggetti allergici ai salicilati. E’ stato dimostrato che la quantità di salicilati che possono scatenare reazioni allergiche in soggetti ipersensibili è di 2,6 mg al giorno, quantità contenute in circa 200 g di fragole (1,4 mg di salicilati per 100 g). Per l’acido acetilsalicilico bastano quantità anche inferiori: 0,8 mg al giorno! (Journal of Allergy Clinical Immunology Vol 89 N 1 Part 2 p.347).

Ci si rende conto, che per soggetti non sensibili ai salicilati, è possibile limitare l’uso dell’acido acetilsalicilico adoperando una dieta bilanciata con ingredienti ricchi di acido salicilico e salicilati, limitando la dose della Baby Aspirina, molto più soggetta non solo a dare origine a reazioni allergiche ma anche quelli tipici dell’acido acetilsalicilico.

E poi non dimentichiamoci che è stato dimostrato che l’acido acetilsalicilico ed i salicilati, assunti per 5 anni di fila, sono in grado di ridurre fino al 40% l’insorgenza di cancro al colon.

Ecco allora come sia importante riconsiderare una dieta a base di salicilati per chi necessita di particolari e specifici trattamenti, non idonea tuttavia a soggetti sensibili a tali sostanze.

Di seguito alcuni alimenti che contengono quantità significative di salicilati:

SPEZIE: Origano, Menta, Cannella, Ginger, Paprica, Curcumina, Timo, Peperoncino, Curry in polvere, Aneto, Spezie tipiche cucina Indiana (cucina Asiatica).

FRUTTA: Frutta secca in genere, e quantità più significative in Uva passa, Datteri, Mandorla, Albicocche, Mirtilli, Mirtillo rosso americano, Fragole, Uva, Ciliegie, Agrumi, Kiwi, Liquirizia (radice). Quantità note di rilievo anche in alcuni tipi di Miele, come quello di Castagno e di Agrumi. Quantità consistenti anche negli Arachidi.

VERDURE: Fave, Spinaci, Cetriolo, Pomodoro, Peperoni, Radicchio, Cicoria, Funghi.

BEVANDE: Tè nero, Tè verde, Succo di Pompelmo, Succhi di Agrumi, molti vini rossi.

 Interazioni Farmaco-Cibo: Una Pratica Tabella Aggiornata

Eccovi una pratica Tabella dove sono riportati i casi più comuni ed accertati di interazioni Farmaco-Cibo. Per ciascun farmaco è riportata la sua rilevanza clinica e le modalità d’uso in regime dietetico. Le conseguenze attribuite alle interazioni Farmaco-Cibo riportate sono quelle ben acquisite clinicamente ed accettate dalla comunità scientifica.

 

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 I Principali Farmaci Inibitori o Induttori degli Isoenzimi del CYP450: Scarica la Tabella!!

Logo-NewHo creato una Tabella in formato PDF in cui ho inserito i più importanti Farmaci utilizzati correntemente in clinica e di cui si conosce molto bene il loro profilo di attività sulle varie forma enzimatiche del citocromo CYP450.

E’ interessante notare come in una stessa classe di farmaci, spesso possiamo trovare agenti terapeutici che agiscono in modo differente sui vari isoenzimi. Questo vuol dire che è possibile cambiare il tipo di farmaco con un altro della stessa classe per evitare interazioni farmaco-farmaco o farmaco-cibo potenzialmente pericolose. Analizzando i dati riportati in questa tabella ci si rende conto che con un po’ di attenzione nel buon uso dei farmaci, si potrebbero evitare problemi che molto spesso hanno conseguenze gravi sulla sorte dei pazienti. Prendete, per esempio, l’uso corrente degli inibitori della pompa protonica molto spesso associati senza reale necessità ad altri farmaci che per essere efficaci necessitano di enzimi inibiti proprio da quest’ultimi…

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 Il Succo di Melograno non Influenza l’Attività Terapeutica della Simvastatina in Soggetti Sani.

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Il succo di Melograno (Punica granatum L.) è molto usato nella Medicina Popolare per differenti scopi terapeutici. A sua volta il Melograno è una fonte ricca di fibre, pectina, zuccheri e diversi tannini. Inoltre, contiene flavonoidi e antocianine con elevato potere antiossidante risultando pertanto molto utile in malattie legate all’invecchiamento. Recentemente si è molto diffuso il suo uso nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e nella chemoprevenzione tumorale.

Precedentemente, studi effettuati in vitro ed in vivo hanno riportato risultati controversi per il potenziale effetto inibitorio del melograno sull’attività del citocromo P450 (CYP 3A). Dall’altro lato, altri studi clinici hanno riportato che il melograno ed il suo succo non hanno effetto sulla somministrazione orale e per via intravenosa del Midazolam, un altro farmaco metabolizzato dal citocromo CYP 3A.

La Simvastatina è ossidativamente biotrasformata dal CYP3A ad acido e quest’ultimo è un potente attivo metabolita che a sua volta è metabolizzato dal CY3A4/5. Per porre fine a quest’aspetto controverso, è stato effettuato di recente uno studio di farmacocinetica orale in 12 soggetti maschi sani utilizzando una dose di 40 mg di simvastatina e comparando i risultato con il succo di pompelmo (European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, February 2015). I soggetti maschi sani hanno assunto regolarmente succo di melograno o di pompelmo per tre volte al giorno e per 3 giorni di seguito (900 ml/giorno) e dopo il terzo giorno è stato eseguito lo studio di farmacocinetica. Nei soggetti sani che hanno assunto succo di pompelmo, la media Cmax e AUC ematica della simvastatina sono risultati aumentati significativamente rispetto al periodo di controllo, mentre non sono risultati significativamente differenti negli stessi soggetti sani quando hanno assunto succo di melograno. Pertanto, questo studio ha dimostrato che le concentrazioni di Simvastatina e del suo metabolita aumentano in modo significativo solo dopo l’assunzione di succo di pompelmo, ma non con il succo di melograno. Questi risultati suggeriscono che il succo di melograno influisce poco sulla disposizione di simvastatina nell’uomo. Il succo di melograno non sembra, pertanto, avere un potenziale effetto inibitorio clinicamente rilevante sull’attività del CYP3A4.

 Rischi legati all’uso del Clopidogrel (Plavix) con gli Inibitori della Pompa Protonica

ticlopidine_clopidogrel_moaL’approvazione di Plavix (Clopidogrel) nel 1997 ha rappresentato una significativa opzione terapeutica per la riduzione di eventi aterotrombotici in pazienti affetti da recente ictus, infarto del miocardio o da malattia arteriosa periferica. Ciò ha provocato una rapida e diffusa utilizzazione di questo farmaco, anche se alcune delle caratteristiche farmacologiche del Clopidogrel non sono state pienamente comprese.

In particolare, il percorso di bioattivazione del clopidogrel non era noto al momento dell’ approvazione del farmaco. Tuttavia, al momento si sapeva che presumibilmente la sua attività era mediata grazie all’attivazione via epatica dal citocromo P450 (CYP450), che genera il metabolita attivo responsabile della sua attività antiaggregante piastrinica legandosi in modo irreversibile al recettore P2Y12, uno dei due recettori dell’ADP presente sulle piastrine umane. Successivamente, l’isoenzima CYP2C19 è stato identificato come il fattore determinante nella formazione del metabolita attivo di clopidogrel. Infatti, da studi effettuati in vivo, è stato evidenziato un ruolo critico dell’enzima CYP2C19 nel processo di bioattivazione del clopidogrel, per cui vi è una chiara necessità di valutare le potenziali interazioni farmacologiche tra clopidogrel e i modulatori dell’enzima CYP2C19.

Per questo motivo è molto importante conoscere le adeguate istruzioni per l’uso di clopidogrel in situazioni in cui i pazienti sono in concomitanza trattamento con farmaci che inibiscono l’enzima CYP2C19, come ad esempio inibitori della pompa protonica. E tra queste interazioni, sicuramente la più preoccupante ed interessante da esaminare riguarda proprio l’uso concomitante del clopidogrel con gli inibitori della pompa protonica.

Oggi uno dei protocolli più comuni a livello ospedaliero consiste nell’abbinare un inibitore della pompa protonica alla terapia prescritta, ma quasi sempre si ignora quali pericoli possono coesistere se si abbina ad esso un farmaco che necessita di essere metabolizzato dal CYP2C19 per poter essere attivo.

A titolo di esempio, basta ricordare che gli inibitori della pompa protonica sono comunemente co-prescritti con il clopidogrel per ridurre al minimo l’attività antipiastrinica correlata al trattamento di sanguinamento a livello gastrointestinale, creando non pochi problemi. Infatti, la concomitante somministrazione di clopidogrel con una dose elevata di omeprazolo (80 mg) può creare una riduzione del metabolita attivo del clopidogrel del 40% rispetto al clopidogrel somministrato da solo. Addirittura questo effetto perdura anche se la somministrazione del clopidogrel è stato effettuata dopo 12 ore dalla somministrazione dell’omeprazolo. E’ ragionevole aspettarsi una riduzione dell’ inibizione piastrinica a causa di una ridotta presenza del metabolita attivo del clopidogrel in presenza di altri farmaci che sono inibitori dell’enzima CYP2C19.

E visto che oggi sono entrati in uso clinico molti nuovi farmaci ad attività antiaggregante, alcuni dei quali necessitano di essere attivati per essere efficaci, è doveroso non sottovalutare le possibili interazioni critiche con altri farmaci che possono ostacolare questi processi di metabolizzazione. Sottovalutare questi eventi significa esporre il paziente a rischi molto seri con la possibilità di far nascere eventi di natura irreversibile.

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 Gli Ingredienti dei Succhi di Frutta possono risultare critici per l’attività Terapeutica di Farmaci Antitumorali dati per via Orale.

 E’ ben noto che il succo di pompelmo (GFJ) può aumentare l’esposizione di molti composti terapeutici che sono substrati dell’enzima CYP3A4 con elevato metabolismo di primo passaggio, attraverso l’inibizione irreversibile a livello intestinale dell’enzima in questione. Al contrario, altri succhi di frutta, come il succo di arancia, succo di mela, e altre bevande, come ad esempio quelle a base di tè verde,   non influenzano la farmacocinetica di substrati del CYP3A4, indicando che il loro coinvolgimento sull’attività del CYP3A4 è minima. Ma possono avere un effetto ancora più importante e critico a livello terapeutico andando ad interagire con le proteine trasportatrici di membrana.

Sebbene il succo di pompelmo possa aumentare significativamente l’esposizione metabolica di un numero di farmaci che sono substrati del CYP3A4, di recente sta emergendo l’interesse l’influenza del succo di pompelmo nel causare l’effetto opposto, ossia una significativa riduzione metabolica di quei farmaci che subiscono un metabolismo minimo. Recenti studi hanno portato alla scoperta di un nuovo meccanismo di interazione farmaco-cibo che coinvolge l’inibizione di un altro sistema di trasporto indicato come OATP, organic anion-transporting polypeptides, ovvero un importante trasportatore noto per agevolare l’afflusso di molti altri composti. E’ interessante osservare che, oltre che per il succo di pompelmo, sono state riportate significative interazioni con il trasportatore OATP anche con succo di arancia, succo di mela e con tè verde. In aggiunta alle interazioni con gli enzimi CYP3A4 e OATP, è stato di recente valutato l’effetto di questi succhi di frutta anche con l’attività della più importante proteina di trasporto a livello intestinale, ossia la glicoproteina-P (P-gp). Questi studi hanno però rivelato che queste bevande hanno un solo moderato o minimo effetto sull’attività della P-gp, con nessuna rilevanza clinica per questo tipo di interazioni.

Ebbene, queste proteine di trasporto possono risultare importanti nel definire la farmaco-cinetica di importanti agenti terapeutici, come i farmaci antitumorali, noti per il loro limitato risultato terapeutico e gli effetti collaterali connessi. Tra questi, certamente oggi i più importanti farmaci antitumorali sono gli inibitori della Proteina Chinasi (TKI), piccole molecole organiche di sintesi, altamente innovativi e abbastanza specifici verso alcuni tumori.

Negli ultimi 15 anni, quasi 20 nuovi farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della Proteina Chinasi sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). A differenza dagli agenti chemioterapici convenzionali, che di solito sono caratterizzati da notevoli effetti collaterali, l’uso dei TKIs è molto più cancro-specifica e quindi hanno un più favorevole profilo di sicurezza. E proprio grazie al loro profilo di tossicità bassa queste molecole possono essere assunte per via orale su base giornaliera.

Ovviamente, sebbene l’uso quotidiano degli TKIs per via orale offra una maggiore comodità per i pazienti rispetto agli agenti citotossici convenzionali, che di solito si somministrano per via endovenosa, questo può comportare un rischio maggiore di interazioni farmaco-farmaco e di interazioni farmaco-cibo. Ora gran parte degli inibitori TKI sono substrati del CYP3A e significative interazioni farmaco-farmaco sono state riportate quando sono stati somministrati contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A (come ketoconazolo e itraconazolo), o potenti induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina e carbamazepina).

Oltre all’enzima CYP3A, recentemente è stato dimostrato che la maggior parte dei TKI sono doppi substrati di due importanti pompe trasportatrici di efflusso, ossia la P-gp e Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), entrambe espresse in molti tessuti normali e svolgono ruoli essenziali nei processi di assorbimento, distribuzione, ed escrezione del farmaco. In un recente studio apparso in letteratura (Journal of Pharmaceutical Sciences, accepted 6 November 2014), i ricercatori hanno scelto come farmaco modello della classe TKI, il Dasatinib, approvato come agente terapeutico nella leucemia mieloide cronica, e ne hanno valutato gli effetti modulatori degli ingredienti principali contenuti nei succhi di frutta e tè verde sulla farmacocinetica del farmaco.                                                     In questo studio è stato dimostrato che i componenti del succo di pompelmo, ma soprattutto quello di arancia, possono significativamente incrementare l’assorbimento del farmaco Dasatinib per effetto diretto sulla P-gp e sulla BCRP. Le conseguenze possono essere significative dal punto di vista clinico poiché una maggiore quantità di farmaco passa a livello ematico con serie conseguenze per gli effetti collaterali. Questo studio ha messo in evidenza che gli stessi effetti si possono riprodurre anche usando frutti interi anziché succhi di frutta. Infatti, occorre una quantità minima di ingrediente attivo contenuto nel frutto per innescare le interazioni.

In ogni caso, ancora una volta e in tempi sempre più frequenti, studi clinici mettono in guardia verso i possibili eventi avversi che nascono da interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo non ben valutate, anche se purtroppo molto spesso perché ancora non completamente documentate.

Questo è un motivo in più per poter prendere seriamente in considerazione questi studi clinici e proporli a tutti gli operatori sanitari onde evitare errori terapeutici ma soprattutto per finalizzare un miglior risultato terapeutico.

 Antiaggreganti Piastrinici e Componenti Bioattivi Presenti negli Alimenti Funzionali

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È ben nota la correlazione tra dieta e salute e come questo equilibrio sia oggi un fattore di estrema importanza soprattutto per le patologie cardiovascolari. Addirittura il cibo e la corretta alimentazioni offrono una grande possibilità per mantenere se non addirittura migliorare la salute. In precedenza abbiamo riportato su questo blog l’importanza dei cosiddetti “Cibi Funzionali” ossia alimenti che contengono componenti in grado di avere effetti benefici sulla salute umana. Ovviamente, quando assunto con la dieta in quantità adeguate ma soprattutto in modo costante, gli alimenti funzionali possono aiutare a diminuire il rischio di patologie a carico del sistema cardiovascolare attraverso diversi meccanismi, come l’abbassamento dei lipidi nel sangue, migliorando la compliance arteriosa, riducendo l’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità​​, riducendo la formazione di placche, catturando i radicali liberi e inibendo anche l’aggregazione piastrinica.

Proprio quest’ultimo fattore ha generato recentemente un grande interesse verso la ricerca di composti bioattivi naturali (Natural Bioactive Compounds) che possono contribuire alla inibizione piastrinica o alla sua modulazione. È interessante notare che proprio negli ultimi anni una grande quantità di questi composti bioattivi naturali presenti in alimenti funzionali hanno mostrato possedere una buona attività antiaggregante piastrinica. Per questo motivo negli ultimi tempi è cresciuta notevolmente l’ interesse dei consumatori verso i composti bioattivi naturali, come ingredienti funzionali nella dieta, a causa proprio della loro vari effetti benefici sulla salute.

Studi recenti hanno dimostrato l’attività antiaggregante piastrinica di alcuni frutti (uva rossa, fragole, kiwi e ananas) e ortaggi (aglio, cipolla, cipolle verdi, meloni e pomodori). E’ stato clinicamente dimostrato che, il consumo di una dieta contenente il 30% verdure verdi e gialle si traduce in una notevole inibizione nella progressione di processi arteriosclerotici. In questo contesto, l’assunzione di due o tre kiwi al giorno per 28 giorni può ridurre l’aggregazione piastrinica indotta da collagene e ADP. Nel contempo, il preparato grezzo di aglio e alcuni dei suoi derivati sono ampiamente riconosciuti come agenti antipiastrinici che possono contribuire alla prevenzione delle patologie cardiovascolari, grazie alla presenza di allicina e dei tiosulfinati.

Pertanto, questi componenti bioattivi presenti negli alimenti funzionali con attività antiaggregante piastrinica, possono anche esercitare effetti pleiotropici e sinergici quando assunti in concomitanza di farmaci utilizzati per le patologie cardiovascolari. Per questo motivo è bene conoscere ed informare il paziente dei potenziali fattori legati a certi alimenti per evitare effetti imprevedibili. Inoltre, è bene educare il paziente, senza allarmismi, di avvisare il medico o il farmacista circa i cambiamenti di abitudine della propria dieta durante l’arco dei 365 giorni, visto che le stagioni portano cambiamenti della disponibilità di frutta e degli ortaggi. Per maggiori dettagli: Journal of Functional Foods, 6, 73-81, 2014.

Di seguito viene riportata una tabella riassuntiva di composti bioattivi isolati da Piante Officinali e da frutta e verdura con potenziale attività modulante antiaggregante piastrinica.

Tabella-Alimenti e Cibi Funzionali

 Una dieta chetogenica in aiuto al trattamento dell’Epilessia

EpilessiaIl concetto di usare il cibo come coadiuvante il trattamento farmacologico di una malattia non è nuova; addirittura ci sono evidenze che questo tipo di approccio esisteva già prima dei greci. Per restare in un periodo a noi più vicino, già negli anni ’30, quando parlare di farmaci era qualcosa di estremamente innovativo, i medici hanno introdotto l’uso di prescrivere una dieta di base chetogenica per ridurre attacchi epilettici, soprattutto nei bambini. Questa pratica è nata dalla constatazione che il digiuno riduce gli attacchi epilettici poichè il fegato metabolizza (specialmente nei soggetti diabetici) gli acidi grassi in corpi chetonici chiamati β-idrossibutirrato, acido acetacetico e acetone, i quali vengono utilizzati come fonte di energia quando i livelli di glucosio sono bassi. Nessuno sa esattamente ancora oggi il perché, ma ci sono alcune evidenze cliniche che suggeriscono che i corpi chetonici possano proteggere contro l’epilessia. A basso contenuto di carboidrati, una dieta ricca di grassi crea uno stato metabolico noto col nome di chetosi, dovuto appunto alla formazione di corpi chetonici da cui la dieta prende il nome. La dieta chetogenica è però caduta in disgrazia dal 1938, a seguito della disponibilità di un farmaco chiamato Fenitoina che controlla l’attività elettrica del cervello e aiuta a ridurre la frequenza delle crisi epilettiche. Tuttavia, circa il 30% delle epilessie non rispondono ai farmaci, e questo ha spinto la ricerca verso trattamenti alternativi. Infatti, alcuni bambini continuano ad avere crisi epilettiche nonostante il trattamento con il farmaco antiepilettico mentre si osserva un miglioramento se si passa ad un trattamento con dieta chetogenica.

Uno dei primi trattamenti chetogenici è stato sviluppato da Dr. Russell Wilder, un esperto di malattie metaboliche presso la Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, il quale nel 1921 ha ideato la dieta chetogenica classica. Questa dieta si compone di un rapporto in peso di 3:1 o 4:1 di grasso rispetto ad una combinazione di proteine ​​e carboidrati. Ciò significa che circa il 90% delle calorie giornaliere provengono da grassi, rispetto al meno del 35% raccomandato dal Dipartimento di Salute e Servizi Umani degli Stati Uniti. Una dieta chetogenica può causare effetti collaterali a breve termine, come costipazione e nausea. Effetti collaterali a lungo termine comprendono rallentato la crescita nei bambini e aumento del rischio di fratture ossee e calcoli renali. Il neurologo pediatrico Eric Kossoff del Johns Hopkins Hospital di Baltimora, nel Maryland, è uno dei principali promotori della dieta chetonica e dice che di pazienti che non rispondono ad un farmaco antiepilettico (ad esempio Fenitoina), il 30% risponderà al farmaco successivo ma più spesso si arriva al 50% se si adotta una dieta chetonica. Addirittura è più efficace quando i farmaci più comuni hanno fallito nella terapia. Il problema cruciale con una dieta chetogenica è la sua scarsa appetibilità – a causa della presenza di burro in quasi ogni pasto, ma senza pane – che è forse per questo che viene utilizzato soprattutto per i bambini piuttosto che adulti. In ogni caso si son succeduti numerosi studi e diverse varianze di dieta chetoniche.

Una di queste parte da una scoperta fatta nel 1960, quando i ricercatori hanno individuato che i trigliceridi a catena media (MCT), che si trovano in olio di cocco, se sono presenti in una dieta chetogenica, possono fornire maggiori effetti rispetto all’uso di grassi alimentari normali, che sono principalmente trigliceridi a catena lunga. La dieta MCT ideata dal neurologo Peter Huttenlocher, Università di Chicago, è restrittiva ma incorpora più carboidrati e proteine​​, perché gli MCT vengono assorbiti più facilmente dal corpo rispetto ai di trigliceridi a catena lunga. Studi clinici hanno dimostrato che la dieta MCT per essere efficace in un rapporto 4:1 grasso/carboidrati nella dieta chetogenica classica.

Nel 2005, si è sperimentato anche una dieta con basso indice glicemico (LGIT), nata da alcune osservazioni condotte su pazienti che seguono una dieta chetogenica, i quali avevano livelli di glucosio estremamente stabili. Oltre ad un alto contenuto di grassi, una dieta tipo LGIT include solo carboidrati con un indice glicemico inferiore a 50, il che significa che questi alimenti non tendono ad aumentare i livelli di glucosio nel sangue. La dieta offre più varietà poiché è permesso l’uso di alimenti a basso indice glicemico come ad esempio i cereali integrali, la verdura e i frutti di bosco.

Nonostante il successo di queste diete, il meccanismo rimane in gran parte un mistero.

In ogni caso il successo della dieta MCT suggerisce che è possibile usufruire di un maggior controllo delle crisi anche quando i farmaci non sono molto efficaci. Se ancora oggi non c’è accordo su come una dieta chetogenica possa aiutare a controllare le crisi epilettiche, è anche vero che è probabile che non ci sia un singolo meccanismo coinvolto, e che può lavorare addirittura in modo diverso nei bambini.

Beh, a questo punto non ci rimane che constatare come Ippocrate, il padre della medicina, abbia notevolmente ragione ed anticipato i tempi affermando che:

 “Fa che il cibo sia la tua medicina e la medicina sia il tuo cibo”.

 Per maggiori informazioni: https://www.facebook.com/MayoClinic oppure http://bit.ly/1waUBmS

 Il ruolo del Resveratrolo nella terapia con la Ciclosporina

Resveratrolo Il resveratrolo è un fenolo non flavonoide che si trova principalmente nella buccia dell’acino d’uva, che per la sua provata azione  antiossidante, le viene attribuito una probabile azione antitumorale, antiinfiammatoria e fluidificazione del sangue, che può  limitare l’insorgenza di placche trombotiche. Al giorno d’oggi, il resveratrolo è estensivamente usato come un integratore alimentare ed è disponibile sul mercato in diverse formulazioni e preparati, anche a scopi cosmetologici. La ciclosporina è un farmaco con attività immunosoppressiva, e viene utilizzata per modulare la risposta immunitaria dell’organismo, soprattutto in pazienti trapiantati, per bloccare il rigetto di trapianto allogenico. La ciclosporina è un peptide di origine naturale che non ha alcuna attività antibiotica ma risulta essere un potente agente immunosoppressore. Per tale motivo da tempo viene prescritta a pazienti in caso di trapianto per ridurre i fenomeni di rigetto.

La dose giornaliera da assumere viene stabilita in base ai livelli di ciclosporina presenti nel sangue e che vengono dosati periodicamente dai medici specialisti che seguono i pazienti. Questo perché la biodisponibilità di questo farmaco è molto variabile e non sempre ottimale. I livelli di ciclosporina “ottimali” variano in rapporto alle condizioni del paziente ed al tempo trascorso dal trapianto. L’intestino di ogni singolo paziente, inoltre, assorbe la ciclosporina in maniera diversa. Dosi uguali possono dare livelli di ciclosporina nel sangue diversi da paziente a paziente. É quindi inutile paragonare quanta ciclosporina si assume giornalmente con quanta ne assumono altri pazienti, poiché ogni singola dose é “personalizzata”.

Ci si rende conto, allora, quanto sia importante l’alimentazione per non alterare ulteriormente questo delicato fattore.

Ebbene, in un recente studio pubblicato su Food Chemistry (Shih-Ying Yang, Shan-Yuan Tsai, Yu-Chi Hou, Pei-Dawn Lee Chao, Department of Medical Research, China Medical University Hospital, Taichung, Taiwan, ROC) condotto su ratti a quali, in un gruppo è stato somministrato per via orale la Ciclosporina da sola e in un altro gruppo, invece, co-somministrato con resveratrolo, è stato dimostrato che in presenza di quantità significative di resveratrolo, la concentrazione ematica di Ciclosporina è diminuita in modo elevata fino al 65%. Ciò è dovuto al fatto che essendo il resveratrolo un induttore della P-gp e del CYP3A4 provoca una riduzione dell’assorbimento della Ciclosporina per l’azione mirata sulla Glicoproteina-P che espelle il farmaco dagli enterociti, e un incremento del suo metabolismo per azione diretta del CYP3A4.

In conclusione, il resveratrolo assunto come integratore alimentare è seriamente in grado di diminuire l’assorbimento di della Ciclosporina attraverso l’ induzione dei due fattori chiave alla base delle interazioni farmaco-cibo, ossia la P-gp e la CYP3A.

Pertanto, i pazienti trapiantati in trattamento con Ciclosporina dovrebbero essere messi in guardia contro l’uso di preparati contenenti quantità concentrate di principio attivo a base di resveratrolo, per il serio rischio di aumentare fenomeni di rigetto, con compromissione dei risultati sperati e spreco dei costi sostenuti a livello sanitario.

 Finalmente anche in Italia qualcosa si muove: l’AIFA pubblica le linee Guide dell’Agenzia Europea del Farmaco e della FDA

Aifa FDA

Finalmente anche in Italia qualcosa si sta muovendo a riguardo delle così temute interazioni tra farmaci e alimenti, sempre più studiate e monitorate per le negative conseguenze correlate. Infatti, l’AIFA l’Agenzia Italia del Farmaco ha pubblicato in questi giorni due linee guida molto importanti, una dell’Agenzia Europea dei Medicinali e l’altra della FDA. In realtà la prima, ossia quella dell’Agenzia Europea dei Medicinali è stata redatta nel 2013 e successivamente aggiornata e “delinea un approccio globale alla valutazione del potenziale di interazione di un farmaco durante il suo sviluppo e forniscono un indirizzo per garantire che il medico prescrittore riceva informazioni chiare sul potenziale di interazione e consigli pratici su come gestirle”. La seconda Guida, quella della FDA è in realtà un po’ datata poiché è del 2012, ma successivamente sul sito FDA sono state pubblicati degli aggiornamenti molto interessanti. Le guide proposte sono solo una sintesi, riferite alle principali interazioni di alimenti e bevande con i più comuni farmaci impiegati per il trattamento di allergie, artriti, dolore e febbre, ansia, disturbi cardiovascolari, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e ulcere, ipotiroidismo, infezioni, disturbi psichiatrici e osteoporosi. Indica inoltre quali alimenti e/o bevande andrebbero evitati o ridotti e quali farmaci vanno assunti a stomaco pieno o vuoto. Maggiori indicazioni possono essere trovate al seguente link del sito AIFA:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/interazioni-farmaci-alimenti-favorire-l’azione-terapeutica-ed-evitare-combinazioni-potenzial

In ogni modo, per rendere queste Guida molto più utili e usufruibili anche dal cittadino, non sarebbe meglio poterle riproporle in italiano?? E’ davvero così difficile ed oneroso rendere le cose più semplici per evitare che problemi più gravi possono presentarsi per l’uso improprio dei farmaci con gli alimenti??

E’ possibile deferire e scaricare gratuitamente in PDF le linee Guida ai seguenti link: Download PDF: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf http://www.fda.gov/downloads/drugs/resourcesforyou/consumers/buyingusingmedicinesafely/ensuringsafeuseofmedicine/generaluseofmedicine/ucm229033.pdf

 Gli Inibitori delle Proteasi nel Trattamento dell’Epatite C e le Interazioni con gli Alimenti

Epatite C I farmaci Boceprevir e il Telaprevir, noti come inibitori della proteasi (PI), somministrati in combinazione con interferone   pegilato, hanno sicuramente rivoluzionato il trattamento dell’Epatite C di tipo-1. Tuttavia, questi due farmaci inducono interazioni farmacologiche molto significative, e la loro rilevanza clinica è molto spesso difficile da prevedere. Sia il Boceprevir che il Telaprevir sono substrati e potenti inibitori del citocromo P450 3A4 e del più importante trasportatore di membrana, la glicoproteina-P (P-gp). Essi inducono sovradosaggio, ma a volte possono ridurre in modo consistente l’effetto di altri farmaci inducendo altri citocromi. I problemi di sovradosaggio o di riduzione di dosaggio colpisce prevalentemente i farmaci con un basso indice terapeutico, come gli immunosoppressori o gli antiretrovirali. Inoltre, questi farmaci possono innescare un prolungamento dell’intervallo cardiaco QT, il che significa che i medici dovrebbero gestire tale rischio controllando attentamente fattori come i livelli di potassio/magnesio oppure evitare altri l’uso di altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QT. Da quanto detto si capisce che la loro capacità di inibire il citocromo P450 3A4, agire sulla Glicoproteina-P e prolungare l’intervallo QT possono avere conseguenze cliniche molto significative. Per questo motivo la gestione della terapia farmacologica dell’epatite C è complessa. Ecco alcuni dati su cui è bene riflettere prima del loro uso.

Il Boceprevir raggiunge la Cmax in circa 2,5 ore, e la sua emivita plasmatica è di 3 ore. E’ stato dimostrato che il cibo aumenta significativamente la sua biodisponibilità, aumentando la AUC dal 40 al 60% rispetto ad una somministrazione a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda che il Boceprevir venga assunto con il cibo. Il Cmax del Telaprevir, invece, è di 4-5 ore ed è stato riportato che l’AUC di tale farmaco è risultato aumentato del 20% nei soggetti che aveva consumato una colazione ricca di grassi (928 kcal, 56 g di grassi) rispetto ad una colazione regolare (533 kcal, 21 g di grassi). Ma il valore AUC è risultato diminuito da 73, 39 e il 26% rispettivamente, quando somministrato a digiuno, dopo il consumo di una prima colazione povera di calorie e di grassi (249 kcal/3.6 g di grassi) e, infine, con una colazione ricca di proteine (260 kcal/9 g di grassi). Di conseguenza, si raccomanda che il Telaprevir venga somministrato con il cibo che contiene alcuni grassi che permettono di migliorare il suo assorbimento, ma senza esagerare con un pasto ad alto contenuto di grassi. Ma questo non è tutto a proposito di questi due farmaci. Infatti, alcuni autori hanno riportato che il Boceprevir agisce come un potente inibitore della P-gp. Sicchè, la co-somministrazione di un PI con un farmaco a sua volta substrato per la P-gp blocca l’azione della P-gp e aumenta così l’assorbimento del substrato. Ad esempio, è stato clinicamente dimostrato che la co-somministrazione di Telaprevir con la Digossina provoca un aumento dell’AUC della digossina del 85%, suggerendo la necessità di ridurre la dose di digossina per evitare un suo sovradosaggio. La co-somministrazione con il  Boceprevir ha avuto un minore impatto in quanto l’AUC di digossina è aumentato solo relativamente del 19%. In entrambi i casi, i pazienti che assumono entrambi i farmaci devono essere necessariamente monitorati per evitare complicanze cliniche.

Ovviamente ci siamo limitati a riportare solo le interazioni con il CYP3A4 e la P-gp ma entrambi i farmaci avrebbero effetti anche sugli altri trasportatori di membrana. Sicuramente ci sono tutte le ragioni per stare particolarmente attenti a valutare bene qualsiasi contemporanea somministrazione di farmaci in presenza di Boceprevir e Telaprevir. Sebbene sia possibile reperire molte informazioni a riguardo al sito web www.hep-druginteractions.org, il clinico dovrebbero scegliere il giusto trattamento in collaborazione con il farmacista nel tentativo di minimizzare potenziali interazioni e fornire alternative terapeutiche se il paziente sviluppa interazioni clinicamente significative.

Le informazioni qui riportate sono state estrapolate dal recente lavoro pubblicato su Eur. J. Clin. Pharmacol. 70:775-789, 2014.

 Ecco cosa significa “Professionalità e Competenza”. Da noi solo un miraggio…..!!

UCM399972Spesso venire a conoscenza di argomenti o tematiche inerenti la nostra professione e conoscenza culturale non sempre ci dà la possibilità di comprendere la loro reale importanza e ricaduta a livello socio-sanitario. Se poi consideriamo che viviamo in un momento in cui bisogna accrescere la professionalità, trovarne altre o, ancora meglio, riqualificare quelle già esistenti allora il caso di seguito descritto sicuramente mette in evidenzia l’importanza della tematica trattata su questo blog e spiega il perché bisogna puntare su di essa.
Ebbene, l’esempio eclatante su cui riflettere e confrontarci seriamente (considerando anche quanto sia grande il gup che ci separi dagli altri) viene dallo Stato Americano del Montana, USA, il quale è stato tra i primi a prendere in seria considerazione la necessità di introdurre nel proprio sistema sanitario un controllo severo e multidisciplinare sull’uso dei farmaci in un corretto sistema dietetico. Il Montana State Hospital ha introdotto recentemente (14 Maggio 2014) una  normativa che obbliga ad attivare a livello sanitario una procedura con lo scopo di informare i pazienti sulle reali interazioni farmaco-alimenti e di quelle che richiedono tassativamente delle modificazioni dietetiche (Procedure to inform patients of drug-food interactions which require dietary modifications). Link: http://www.dphhs.mt.gov/msh/volumei/dietaryservices/fooddruginteractions.pdf. In questo programma è necessaria la stretta collaborazione tra il Farmacista, il Medico e addirittura il Medico Dietologo che deve rimodulare il regime alimentare del paziente qualora ci sia una potenziale interazione Farmaco-Cibo. In questo contesto ci si rende conto che la collaborazione tra le diverse professionalità è un requisito indispensabile per poter predisporre questa misura e che tale condizione richiede anche che le figure professionali siano in grado di svolgere il loro ruolo avendo ricevuto un adeguato background formativo.

Per questo motivo sono stati istituiti anche Corsi Post-Universitari o addirittura Corsi di Laurea triennali per formare figure professionali in grado di soddisfare le competenze richieste. E per avere un esempio di quello che riporto non bisogna rimanere nello Stato del Montana ma basta anche spostarsi in Europa o meglio, in Spagna dove all’Università di Barcellona e all’Università di Santiago sono stati istituiti un Corso Post-Laurea di Interazioni Farmaco-Cibo della durata di 1 anno (Link del Coeso a Santiago: https://www.usc.es/es/departamentos/fatecfg/materia.html?materia=69042).

Da quanto detto ci si rende conto che il gup da recuperare rispetto agli altri allo stato attuale è già abissale. E’ compito delle Istituzioni e di chi le presiede,  promuovere seriamente la formazione dei professionisti sanitari per il corretto uso dei Farmaci ma soprattutto per migliorare e ottimizzare il sistema sanitario e la salute dei pazienti.

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 La Melatonina: da Integratore alimentare a…….Farmaco!

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Forse non tutti sanno che la Melatonina è da poco entrata di diritto nella categoria dei Farmaci sebbene fino a qualche mese fa era venduta liberamente come integratore in diversi preparati la cui quantità non era ben sempre nota.

Caso strano dai inizio gennaio 2014, sono state ritirate dal mercato le confezioni di Melatonina contenente 3 mg di prodotto, vendute liberamente sotto forma di integratore alimentare. Oggi preparati a base di Melatonina sono reperibili solo in Farmacia in confezioni con pillole da 2 mg. Ovviamente adesso non solo serve una prescrizione del medico essendo un farmaco a tutti gli effetti, ma costa anche molto di più rispetto alle precedenti confezioni vendute come semplice integratore. La melatonina è utilizzato per facilitare il sonno e poiché è un prodotto naturale si è sempre creduto che non fosse pericolosa. Tanto è vero, fino a poco tempo fa, molti integratori in vendita contenevano quantitativi di Melatonina anche di 3 mg, ossia superiori a quelli consentiti oggi. In altri era addirittura ignota la quantità esatta, ritenendo erroneamente che un prodotto naturale non fosse pericoloso!

Purtroppo, molti non considerano che la melatonina è un ormone come gli estrogeni, come il testosterone e tutti gli altri. Eppure questo ormone è stato usato liberamente come supplemento di melatonina endogena per problemi di insonnia, o per regolare i fenomeni legati al Jet-lag. Essendo un ormone bisogna fare attenzione a non somministrare questo prodotto alle donne che fanno uso di anticongezionali ormonali e donne in gravidanza. Inoltre, è preferibile non prescrivere supplementi di Melatonina a pazienti in terapia oncologica visto che sono state riportate delle potenziali e nocive interazioni.

La melatonina può, inoltre, interagire negativamente con vari farmaci, tra cui gli antipsicotici e gli antidepressivi, farmaci steroidei, farmaci anti-infiammatori, e antiipertensivi (Atenololo). Infine, la melatonina può anche interagire con la nicotina contenuta nel tabacco, la caffeina, e con molti alimenti.

Queste interazioni nascono dal fatto che la melatonina viene metabolizzata nel fegato attraverso il sistema del citocromo P450, principalmente (ma non esclusivamente) da parte del CYP2C19 e dalla famiglia CYP1A (in particolare CYP1A2) ed eventualmente anche dal CYP2C9. In particolare, recenti studi sembrano indicare che la Melatonina sia in grado di inibire il CYP1A2 ed indurre il CYP3A. Quindi, possono insorgere potenziali interazioni se la Melatonina viene utilizzata con farmaci o con agenti che sono substrati, induttori o inibitori di questi isoenzimi.

Per concludere, è bene ricordare che alcuni alimenti, come l’avena, il mais, il riso, lo zenzero, i pomodori, le banane e l’orzo, contengono piccole quantità di Melatonina e pertanto se si assume la Melatonina con questi alimenti il suo contenuto totale nel corpo potrebbe risultare in eccesso.

Ma soprattutto non sottovalutare l’abuso, ovvero l’uso non giustificato, di Integratori quando non si conoscono ancora bene i risvolti negativi ad essi associati.

 Prestare Attenzione nell’uso dei Nuovi Anticoagulanti per via Orale

blood_clot_platelets_200x151 Una nota informativa dell’AIFA del 11/09/2013 a riguardo della sicurezza dei farmaci anticoagulanti orali afferma che:

 “Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilato) e Xarelto (rivaroxaban) (e in ultimo Edoxaban, ndr), sono                  anticoagulanti orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per indicazioni per le quali vengono usati  da decenni gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi medicinali non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività  anticoagulante.  Tuttavia, negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli eventi di  sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati  al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM  ma sono rischi significativi  anche per i nuovi anticoagulanti orali”.

Cerchiamo allora di capire l’importanza e l’estrema utilità di questa norma di sicurezza dell’AIFA.

La maggior parte dei nuovi farmaci Anticoagulanti per via orale vengono metabolizzati per via epatica attraverso il citocromo P450, e tale attività metabolica sembra essere responsabile dell’elevato grado di interazione osservata recentemente con il cibo e di altri farmaci coinvolti nello stesso processo di metabolizzazione. Inoltre, siccome questi farmaci vengono trasportati a livello intestinale nelle cellule enteriche mediante la Glicoproteina-P (P-gp), sistema tra l’altro usato da molti altri farmaci e costituenti alimentari, ecco allora un altro motivo potenziale di interazione farmacologica da non sottovalutare. Pertanto, attivatori o inibitori di queste vie metaboliche (CYP3A4 e P-gp) potrebbero innescare potenziali interazioni farmacologiche con queste nuove terapie.

E’ di recente la dimostrazione clinica che la concentrazione plasmatica di questi nuovi anticoagulanti per via orale, aumenta o diminuisce dalla presenza concomitante di potenti inibitori della P-gp o suoi attivatori, e in entrambi casi, le alterazioni che si verificano a carico della farmacocinetica del nuovo anticoagulante orale, possono complicare l’uso di questi composti nella pratica quotidiana. Tutto ciò, suggerisce l’opportunità di controllare l’attività anticoagulante per migliorare l’efficacia e la sicurezza quando si somministrano altri farmaci e non si conoscono ancora le possibili interazioni. Questa cautela potrebbe evitare sicuramente notevoli ripercussioni a livello non solo terapeutico ma soprattutto sullo stato di salute del paziente. A riguardo ciò, recenti studi hanno messo in evidenza che il l’uso del Dabigatran richiede cautela quando usato in combinazione con potenti inibitori o induttori della P-gp, come l’Amiodarone o la Rifampicina di cui sopra citati.

Il Dabigatran ha una biodisponibilità assoluta pari a circa il 65% (per cui le capsule contengono dosaggi relativamente elevati di profarmaco), un basso potenziale di legame alle proteine plasmatiche, un’emivita di 12-17 ore ed un’escrezione prevalentemente renale (80%); il Dabigatran ed i suoi metaboliti non sono metabolizzati dal citocromo P450, cosicchè assai scarso risulta il livello di interazione farmaco-farmaco e quello con gli alimenti. Le uniche interazioni farmacologiche possono avvenire a livello intestinale con gli inibitori e/o induttori della glicoproteina-P, responsabile del riassorbimento del Dabigatran nel lume intestinale. Potenti induttori di tale trasportatore, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina, inibitori delle proteasi ed iperico (“erba di San Giovanni”), possono ridurre l’esposizione sistemica al Dabigatran e sono, perciò, non indicati in associazione. Forti inibitori di tale proteina, come gli antifungini (Itraconazolo e Ketoconazolo), la Ciclosporina, il Tacrolimus, e il Dronedarone, aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi, anch’essi, controindicati in associazione. In tutti i casi in cui le alterazioni della farmacocinetica del nuovo anticoagulante orale, dovute alle interazioni con il CYP3A4 o con la P-gp, possono complicare l’uso di questi composti nella pratica quotidiana, si suggerisce l’opportunità di controllare l’attività anticoagulante per migliorare l’efficacia e la sicurezza. Molte interazioni farmacologiche hanno dimostrato il coinvolgimento della P-gp e del CYP3A4 a causa della sovrapposizione della specificità del substrato e le loro somiglianze con gli induttori e gli inibitori. Così, si può assumere che quando le interazioni non sono pienamente comprese, la somministrazione dei nuovi anticoagulanti orali in concomitanza con altri farmaci e con particolari alimenti, deve essere necessariamente, se non addirittura obbligatorio, accompagnata dal monitoraggio dell’effetto anticoagulante.

Ovviamente anche in questo caso il farmacista ha il ruolo chiave nel prevenire queste fatalità, comunicando tempestivamente i pazienti sui possibili eventi avversi.

In Tabella, le caratteristiche farmacocinetiche dei più importanti anticoagulanti orali

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Riferimenti:

1 – EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/eht134, 2013.

2 – Advantages and limitations of the new anticoagulants. Journal of Internal Medicine, doi: 10.1111/joim.12138, 2013

 Happy Easter to all of you!

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 Terapia Oncologica: è cruciale la collaborazione tra Farmacisti e Oncologi!

PillsE’ stato recentemente pubblicata una interessante review su “Critical Reviews in Oncology Ematology” (89, 179-196, 2014, download: http://www.journals.elsevier.com/critical-reviews-in-oncology-hematology) dove viene fornita la prima panoramica completa delle interazioni farmacologiche che coinvolgono terapie mirate approvate dalla Food and Drug Administration per il trattamento di tumori solidi (sorafenib, sunitinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, everolimus, temsirolimus), in presenza di altri farmaci e del regime dietetico adoperato. Questa review  è molto importante perché evidenzia come oggi sia importante una stretta collaborazione tra gli oncologi e i farmacisti nell’offrire più sicurezza nell’uso di terapie mirate in pazienti ambulatoriali con patologie oncologiche.

Infatti, oramai è ben noto che la pratica clinica oncologica sta cambiando rapidamente grazie all’uso di agenti antitumorali per via orale, in particolare l’uso di inibitori della tirosina-chinasi. In concomitanza, diversi cambiamenti stanno profondamente modificando l’attività quotidiana di oncologi medici. Ad esempio, la prevalenza sempre più marcata di pazienti anziani, così come di pazienti con una patologia oncologica e altre patologie croniche associate, ha portato ad una inevitabile politerapia orale. Come di conseguenza, il rischio di possibili interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo è diventato una questione importante nella cura del paziente. Se da un lato l’uso della terapia oncologica per via orale permette l’ottimizzazione della terapia rispetto a quella tradizionale per via endovenosa, dall’altro lato l’uso del farmaco per via orale introduce nuovi fattori cruciali da tenere in considerare, sia per la prescrizione e per la fase del follow-up.

Quest’aspetto fa capire che la complessità emergente legata alla terapia orale con agenti antitumorali richiede cambiamenti concreti nell’ambito dell’organizzazione sanitaria e deve essere rafforzato il legame tra oncologi e farmacisti, dove quest’ultima figura professionale ha il principale compito di studio e monitoraggio. La collaborazione attiva tra oncologi e farmacisti potrebbe anche contribuire a risolvere il problema della farmacoresistenza tipica degli agenti antitumorali. Infatti, studiando e monitorando l’attività e le abitudini dei pazienti si possono ridurre le più comuni interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo.

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 Farmaci Attivi sull’Enzima CYP 3A4: Ecco una Tabella Preliminare

Oramai, farmaci ed altri substrati attivi sull’isoforma enzimatica 3A4 sono sempre più noti in letteratura scientifica e sebbene questa sia  l’isoforma enzimatica più coinvolta nella metabolizzazione dei farmaci (circa il 60%) non dobbiamo trascurare anche le altre.

L’isoforma CYP3A4 è la più abbondante sia nel fegato che nel tratto intestinale ed è responsabile del metabolismo ossidativo di una grande varietà di substrati compresi steroidi e della maggior parte dei farmaci. Inoltre, come è stato ampiamente già dimostrato, il CYP 3A4 è intimamente coinvolto nella carcinogenesi chimica sia nel fegato che dei tessuti extra-epatici. Il CYP3A4 catalizza non solo molte reazioni chimiche tipiche dei farmaci, ma di molti altri substrati naturali contenuti negli alimenti. Le reazioni chimiche catalizzate più comuni comprendono la N-ossidazione, la C-ossidazione, N-dealchilazione, O-dealchilazione, nitro-riduzione, C-ossidriòazione, e molte altre. A seguito di tali reazioni molti farmaci risultano generalmente più solubili in acqua e molti di essi sono in possesso di una minore attività biologica. Pertanto, una sua inibizione o induzione può provocare serie conseguenze non solo a livello dell’efficacia terapeutica di un farmaco, ma soprattutto nella nascita di reazioni avverse, a volte fatali per il paziente.

Nella seguente Tabella sono stati riportati i più comuni Farmaci attivi sul CYP3A4 sia come Substrati che come Induttori o Inibitori. Ovviamente, la Tabella comprende solo quei Farmaci di cui è ben documentata in letteratura il loro coinvolgimento verso l’enzima considerato. E’ da notare che non è possibile generalizzare il comportamento di una singola classe di Farmaci verso il CYP 3A4 poichè nella stessa classe ci possono essere notevoli differenze. E’ possibile utilizzare queste informazioni per un giusto e corretto uso di Farmaci in un particolare regime dietetico, evitando così la nascita di interazioni critiche.

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 Gli ACE-inibitori e l’importanza del Potassio

Minerale-PotassioIl Potassio è essenziale per il corretto funzionamento del cuore, reni, muscoli, nervi e sistema gastrointestinale. Di solito il cibo che si mangia fornisce tutto il potassio necessario. Tuttavia, alcune malattie (per esempio, malattie renali e malattie gastrointestinali, con vomito e diarrea) e alcuni farmaci, soprattutto diuretici drastici, possono causare la perdita il potassio dal corpo. Per questo motivo a volte si ricorre agli Integratori di potassio per prevenire la carenza di potassio. Gli ACE-inibitori (Captopril, Enalapril, Lisinopril) sono una classe di farmaci prescritti da soli o con altri farmaci per trattare l’ipertensione. Ma alcuni di essi trovano applicazione anche per trattare l’insufficienza cardiaca congestizia in pazienti post-infarto. Gli ACE inibitori possono causare una riduzione di escrezione di potassio e ciò può portare ad una iperkaliemia, ossia un eccessivo contenuto di potassio nell’organismo con conseguente alterazione della funzionalità cellulare. E’, pertanto, buona norma che il paziente eviti di mangiare cibi ricchi di potassio durante l’assunzione di farmaci appartenenti a questa categoria. Il medico ed il farmacista può consigliare di evitare di mangiare cibi ricchi di potassio o l’assunzione di integratori di potassio onde evitare queste anomalie.

Inoltre, gli ACE-inibitori possono anche aumentare la concentrazione ematica di litio  e portare a un aumento degli effetti collaterali di litio. Infine, sono stati riportati casi in cui l’aspirina e gli altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), come l’ibuprofene, l’indometacina, e naprossene hanno ridotto gli effetti terapeutici degli ACE-inibitori. E’ ovvio che una particolare attenzione deve essere presa se si assumono diuretici appartenenti alla classi di Risparmiatori di Potassio, quali ad esempio, l’Amiloride, il Triamterene e lo Spironelattone.

Per questo motivo prima di assumere questi farmaci, bisogna informare il Medico o il Farmacista se si utilizzano sostituti del sale contenenti potassio. Dalla loro parte, i pazienti sotto regime terapeutico, al momento dell’acquisto di generi alimentari, devono controllare le etichette degli alimenti per determinare il contenuto di potassio. Se non si è sicuri circa il contenuto di potassio di un particolare alimento, è bene consultare il Medico o il Farmacista di fiducia. Esempi di alimenti ricchi di potassio sono: arance, banane, succhi di agrumi, frutta secca, albicocche, datteri, prugne secche, piselli, fagioli e latte. E si ricordi, infine, che bisogna assumerli a stomaco vuoto almeno 1 ora prima dei pasti.

 …e alcuni utili consigli prima di usare Tè Verde!

Safety FirstE’ buona norma evitare di bere il tè verde o alimenti che lo contengono durante il trattamento con i seguenti farmaci, senza aver consultato il Medico o il tuo Farmacista:

  • Adenosina – Il tè verde può inibire le azioni di adenosina, un farmaco somministrato a livello ospedaliero per un ritmo cardiaco irregolare (e di solito instabile).
  • Antibiotici beta-lattamici – Il tè verde può aumentare l’efficacia degli antibiotici beta- lattamici riducendo la resistenza batterica al trattamento.
  • Benzodiazepine – La Caffeina contenuta nel tè ha dimostrato di ridurre gli effetti sedativi delle benzodiazepine (farmaci comunemente usati per trattare l’ansia, come il diazepam e lorazepam).
  • I beta-bloccanti, (es. Propranololo e Metoprololo) – La Caffeina può aumentare la pressione sanguigna mentre le catechine possono ridurre la dose del farmaco in terapia con minori effetti terapeutici.
  • Farmaci Anticoagulanti – Persone che prendono il warfarin, un farmaco anticoagulante dal momento che il tè verde contiene vitamina K, può rendere inefficace il farmaco. Inoltre, evitare di assumere tè verde e Aspirina perché entrambi con il processo di coagulazione. Utilizzando i due insieme può aumentare il rischio di sanguinamento.
  • Chemioterapia – La combinazione di tè verde ed i farmaci chemioterapici, in particolare doxorubicina e tamoxifene, potrebbe aumentare la biodisponibilità di questi farmaci e quindi la loro attività. D’altra parte, ci sono prove sperimentali che di due estratti di tè verde e nero stimolando un gene in cellule tumorali della prostata causando una riduzione della sensibilità  ai farmaci chemioterapici. Dato questo potenziale interazione, le persone non dovrebbero bere il tè nero e verde mentre sono in terapia antitumorale.
  • Clozapina – Gli effetti antipsicotici della clozapina possono essere ridotte se viene somministrato entro 30 minuti minuti dopo aver bevuto il tè verde.
  • Efedrina – Il tè verde assunto con efedrina può causare agitazione, tremori, insonnia e perdita di peso.
  • Litio – Il tè verde ha dimostrato di ridurre i livelli ematici di litio, un farmaco ancora usato per trattare alcune forme di patologie psicotiche.
  • Inibitori Monoamino ossidasi (IMAO) – Il tè verde può causare un aumento della pressione arteriosa quando presi insieme con IMAO, utilizzati per curare la depressione. Esempi di IMAO comprendono fenelzina e tranilcipromina .
  • Contraccettivi orali – Al momento ci sono molte segnalazioni discordanti sull’effetto della caffeina sull’attività di questa classe di farmaci per cui è preferibile ridurre la quantità di caffeina assunta nell’arco delle 24 ore.

 Il Te Verde riduce l’efficacia del Nadololo, noto beta-bloccante.

Green-teaIn uno studio pubblicato il 13 Gennaio 2014 su Clinical Pharmacology & Therapeutics è stato riportato che bere te verde può comportare una riduzione plasmatica del Nadololo, noto beta-bloccante, con conseguente riduzione della sua efficacia antiipertensiva. Il Nadololo è prescritto per l’ipertensione e angina pectoris, ed è in uso in molti paesi sebbene esso sia meno potente rispetto ad altri classici beta-bloccanti come il Metoprololo e l’Atenololo. I ricercatori hanno dimostrato che la riduzione della pressione sanguigna per effetto di una singola dose di Nadololo era più debole dopo che i pazienti volontari avevano bevuto circa 2 tazze al giorno di tè verde per un periodo di 2 settimane. In alcuni casi si è osservata una riduzione della dose plasmatica fino al 76%. Gli autori hanno dimostrato che in esperimenti di coltura cellulare, il tè verde sembra inibire il trasportatore di efflusso cellulare anionico OATP1A2, presente nell’epitelio intestinale ed almeno in parte responsabile del trasporto del Nadololo nelle cellule. Precedenti studi in vitro hanno, infatti, dimostrato che le catechine contenute nel te verde sono in grado di inibire i trasportatori di efflusso di membrana come la glicoproteina-P (P-gp), il OAP1A1, e OATP1A2, ed il  Nadololo è proprio un substrato del trasportatore OATP1A2. Comunque, bisogna evidenziare che lo studio effettuato si è basato su un numero limitato di pazienti per cui i risultati ottenuti devono essere ulteriormente confermati con una casistica più ampia per trarne conclusioni definitive. Inoltre, i risultati riportati con questo studio non permettono di generalizzare le interazioni con altri beta-bloccanti sebbene sia sempre necessario muoversi con cautela quando si fa uso di questa classe di farmaci in presenza di te verde. E’ attualmente in corso uno studio clinico in cui si sta valutando l’effetto del te nero, da molti ritenuto molto più efficace nel modificare la biodisponibilità dei farmaci, e i cui risultati saranno a breve disponibili.

(link:  http://www.nature.com/clpt/journal/vaop/naam/pdf/clpt2013241a.pdf).

 Nuovi Approcci Chemioterapici: l’importanza degli inibitori delle proteine trasportatrici di membrana (ABC)

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Come è ben noto, l’efflusso di farmaci dalla cellula è efficacemente mediata da proteine ​​appartenenti alla famiglia di proteine trasportatrici note come ATP-binding cassette (ABC). Diversi membri di questa famiglia di proteine come la MRP (Multidrug Resistence Protein), la MDR1, la stessa Glicoproteina-P e la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), hanno dimostrato di conferire chemioresistenza o multiresistenza ai farmaci. Queste proteine ABC sono responsabili per il trasporto di diversi componenti attraverso le membrane cellulari ma oltre a loro substrati endogeni naturali, le proteine ​​MRP, MDR1, e BCRP trasportano anche una vasta gamma di sostanze citotossiche. Molte di queste proteine trasportatrici di membrana risultano essere sovraespresse nei processi tumorali per cui sono responsabili nel conferire resistenza contro farmaci chemioterapici, quali ad esempio, l’etoposide, il 5-fluorouracile (5-FU) e la gemcitabina. In poche parole, il farmaco non è in grado di accumularsi all’interno della cellula tumorale poiché viene continuamente pompato all’esterno per la sovraespressione di queste proteine trasportatrici.

Altro tipo di proteine trasportatrici sono rappresentate dalle OATPs (Organic Anion Transport Polypeptides), le quali rappresentano proteine ​​di trasporto di membrana che mediano il trasporto sodio-indipendente di una vasta gamma di composti organici amfipatiche compresi i sali biliari, coloranti organici, steroidi coniugati, ormoni tiroidei, oligopeptidi anionici, farmaci e altre sostanze xenobiotiche. La maggior parte delle proteine OATPs sono espresse in diversi tessuti.

In ogni modo, il profilo di espressione cellulare apparente dei trasportatori può essere alterato da farmaci chemioterapici, portando ad un fenotipo cellulare che può anche essere il risultato di un meccanismo di selezione per sottopopolazioni preesistenti di cellule indotta da farmaci. Appare comunque evidente come sia necessario conoscere la natura delle proteine trasportatrici ABC sovraespresse a livello di qualsiasi tumore per attuare un giusto regime terapeutico limitando quanto possibile la nascita di farmacoresistenza. Oggi esistono molte sostanze in grado di modulare l’attività di questi trasportatori di membrana, alcune delle quali contenute in alcuni alimenti. Pertanto, è possibile agire in modo razionale abbinando al chemioterapico anche un inibitore della proteina trasportatrice riducendo al massimo i fenomeni di farmacoresistenza e limitando anche agli effetti avversi ben noti dei chemioterapici. Molti di questi esempi di abbinamento sono già in fase clinica avanzata e tra breve verranno utilizzati a livello ospedaliero. Un esempio concreto è dato dall’uso del Tariquidar, un inibitore della Glicoproteina-P, in grado di bloccare la pompa per 22 ore, con il Paclitaxel. Ebbene, questa combinazione è attualmente in fase finale di uno studio clinico nel trattamento del carcinoma polmonare, dove il Paclitaxel usato da solo risulta essere poco efficace per la presenza di farmacoresistenza. Tra breve, pertanto, potremmo disporre di una terapia chemioterapica più efficace e meno lesiva per i pazienti, grazie alla conoscenza di meccanismi di trasporto cellulare individuati studiando le interazioni farmaco-nutrienti. (Reference: Screening for P-Glycoprotein (Pgp) Substrates and Inhibitors, Q Wang, TM Sauerwald – Optimization in Drug Discovery, Methods in Pharmacology and Toxicology, 337-352, 2014). 

 Interazioni Vegetali-Frutta e Farmaci: Un insidia dietro l’angolo!

fruit-veggie-spread-mfMolto spesso non ci rendiamo conto che sono numerosi i pazienti soggetti ad un potenziale rischio di eventi avversi associati alle interazioni farmaco-nutrienti. Questi includono pazienti anziani, pazienti affetti da patologie tumorali e/o malnutrizione, disfunzioni del tratto gastrointestinale, sindrome di immunodeficienza e da malattie croniche che richiedono l’uso di più farmaci, così come coloro che ricevono la nutrizione enterale o soggetti sottoposti a trapianto. Pertanto, il motivo principale per il quale bisogna conoscere le possibili reazioni avverse che possono prendere origine in seguito alle interazioni farmaco-nutrienti è l’enorme importanza della frutta e della verdura utilizzati per i loro effetti benefici sia come sostanze nutritive e come componenti nella medicina popolare.

Attualmente, ci sono pochi studi che combinano un approccio farmacologico dettagliato a base di nutrienti, o studi che esplorano sistematicamente i rischi e i benefici di frutta e verdura. Questi ultimi sono noti per essere componenti importanti in una dieta sana, dal momento che hanno un basso apporto energetico, e sono fonti di micronutrienti, fibre e altri componenti con proprietà funzionali, chiamati agenti fitochimici. L’aumento del consumo di frutta e verdura può anche aiutare a contenere i livelli di grassi saturi, zuccheri e sale. Secondo l’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), una maggiore assunzione di frutta e verdura al giorno, distribuita opportunamente durante l’intera giornata, potrebbe aiutare a prevenire le principali malattie croniche non trasmissibili, grazie proprio alla presenza di importante sostanza fitochimiche in esse contenute. Prove sempre più concrete dimostrano che combinazioni di sostanze fitochimiche possono essere molto più efficace nella protezione contro alcune malattie. Ecco quindi l’uso più sostenuto di questi nutrienti soprattutto nella prevenzione o abbinati nella terapia farmacologica di routine. Ne sono esempio molti vegetali e frutta con conclamata proprietà antitumorale.

Tuttavia le sostanze fitochimiche contenute nella frutta e nella verdura possono avere effetti inaspettati sul metabolismo di molti farmaci quando assunti in contemporanea. Infatti, molti di questi agenti fitochimici agiscono sulle diverse isoforme di CYP450 e sui sistemi di trasporto cellulare (Glicoproteina-P), con effetti non ancora del tutto definiti. Ma molto spesso, nell’intendo di perseguire una terapia adeguata sia farmacologica che dietetica, si corre il rischio di commettere dei grossi errori.

Di seguito si riporta una tabella in cui sono riportati i principali effetti degli agenti fitochimici contenuti nei vegetali e nella frutta, ad oggi ben documentate. Questi dati, raccolti esaminando la letteratura scientifica, fanno riflettere molto sulla criticità delle potenziali interazioni farmaco, vegetali e frutta.

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 Il Pompelmo in aiuto ai Farmaci Antitumorali

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I ricercatori dell’Università di Chicago, Dept. of Medicine, hanno riportato recentemente uno studio basato sugli effetti che gli alimenti possono avere sull’assorbimento e l’eliminazione dei farmaci utilizzati per il trattamento di alcune forme di cancro. Ebbene, in questo studio pubblicato su  Clinical Cancer Research, hanno dimostrato che 250 mL al giorno di succo di pompelmo può rallentare la metabolizzazione di un farmaco chiamato Sirolimus, recentemente approvato per i pazienti sottoposti a trapianto, ma che può anche aiutare molte persone affette da cancro.

Si è visto, infatti, che i pazienti che hanno bevuto 250 mL al giorno di succo di pompelmo presentavano un aumentato a livello ematico del farmaco del 350 per cento!

In pratica, assumendo una singole dose di Sirolimus in presenza di succo di pompelmo, è possibile realizzare un analogo regime terapeutico ottenuto dopo somministrazione di più di tre dosi dello stesso farmaco. I risultati non sono da sottovalutare poiché questo studio rappresenta una prova evidente che in futuro quando lo studio sarà ottimizzato, è possibile aiutare i pazienti a evitare effetti collaterali associati con alte dosi di farmaco antitumorale associando opportuni nutrienti. Non solo è possibile salvaguardare la salute dei pazienti ma addirittura ridurre il costo della terapia, un risultato altrettanto importante.

(http://news.uchicago.edu/article/2012/08/07/grapefruit-juice-lets-patients-take-lower-dose-cancer-drug)

 Buon Natale !! — Merry Christmas !!

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 Il Paziente Geriatrico

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L’Organizzazione Mondiale della Salute ha stimato che nel 2010 oltre il 13% delle persone ospedalizzate è stata affetta da una reazione avversa dovuta ad un’interazione non prevista tra farmaci o tra farmaci e nutrienti.  Ovviamente mancano tutte le statistiche per quanto riguarda le reazioni avverse per i pazienti trattati a casa propria e non controllati direttamente. I pazienti più sensibili a queste reazioni avverse sono quelli anziani che oggi, nei Paesi più industrializzati, rappresentano una quota elevata: solo in Italia si aggira intorno al 40%. Questa popolazione fa uso più di un terzo di tutti i farmaci prescritti. Inoltre, i pazienti anziani usano molti farmaci caratterizzati da un basso range terapeutico e ciò predispone ad una più frequente nascita di reazioni avverse. Si consideri, inoltre, che molto spesso gli anziani fanno uso di più farmaci con un regime terapeutico a lungo termine creando non pochi problemi per le interazioni farmaco-farmaco. A questo quadro già complesso bisogna aggiungere tutte le interazioni dei farmaci con i nutrienti non ancora ben studiate. Il risultato si traduce molto spesso in un regime terapeutico nel paziente anziano non sempre garantito con notevole ripercussione sulla sua salute.

Le interazioni tra cibo-farmaco nei pazienti geriatrici sono state riportate tra una vasta gamma di classi di farmaci, tra cui, ma non limitatamente, a livello cardiovascolare, psicoattivo, anti-infettivi, endocrinologico, gastrointestinale, e respiratorio. E tutto questo perché il paziente anziano è soggetto a cambiamenti fisiologici legati all’età che influenzano direttamente assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione non solo dei nutrienti ma anche dei farmaci. Infatti, nei pazienti geriatrici si assiste a una diminuzione nel funzionamento gastrointestinale, come lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale; diminuisce in rapporto di peso corporeo magro rispetto al grasso corporeo;  diminuisce il legame dei farmaci con le proteine ​​plasmatiche; infine, diminuisce l’attività renale ed epatica.

Per avere un’idea della criticità di tali interazioni basti pensare che per alcuni farmaci cardiovascolari le conseguenze sono molto serie. Infatti, l’assorbimento della Digossina diminuisce se assunta con prodotti ricchi di fibre (ad esempio, crusca, pectina, lassativi) mentre, invece, l’assorbimento dell’Amiodarone è incrementato con la presenza di cibo, con la possibilità di aumentare gli eventi avversi per tossicità.Ancora, l’assorbimento dei beta-bloccanti Metoprololo, Labetalolo e Propranololo risulta essere incrementato in presenza di nutrienti, mentre l’assorbimento dell’Acebutololo e Nadololo risulta diminuito, ma in ambo i casi le ripercussioni per il regime terapeutico sono notevoli. Ma qui ci siamo limitati solo ad accennare qualche criticità che assolutamente qualsiasi operatore sanitario dovrebbe conoscere molto bene.

Gli operatori sanitari possono prevenire queste interazioni selezionando attentamente farmaci per i pazienti geriatrici e indicando accuratamente ai pazienti circa le interazioni farmacologiche con i cibi che mangiano.

 Il ruolo della Glicoproteina-P nel trattamento dell’Epilessia

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E’ oramai ben noto il ruolo della glicoproteina-P nel regolare la biodisponibilità dei farmaci ed il suo ruolo svolto nella resistenza ai farmaci chemioterapici. Ebbene, è stato pubblicato un interessante studio sul ruolo della Glicoproteina-P e la sua espressione, in relazione con i farmaci antiepilettici in modello di ratto. E’ stato rilevato che in ratti epilettici intrattabili, ovvero refrattari con i farmaci attualmente disponibili, le concentrazioni di due importanti farmaci antiepilettici, ovvero la carbamazepina e la fenitoina, erano molto bassi nel liquido extracellulare corticale, e che le concentrazioni sono state restaurate a livelli terapeutici dopo il blocco di glicoproteina-P mediante uso di verapamil, noto inibitore di questo enzima. Questi risultati mostrano che l’aumento dei livelli di glicoproteina-P che si verifica in ratti refrattari alla terapia altera la capacità della carbamazepina e della fenitoina di penetrare la barriera emato-encefalica e ridurre la concentrazione di questi agenti nel fluido extracellulare corticale. Pertanto, la glicoproteina-P è direttamente coinvolta nella resistenza ai farmaci antiepilettici nelle forme di epilessia intrattabile.

Ma questo importante risultato porta anche a comprendere che è possibile riprodurre una analoga situazione in soggetti terapeuticamente trattabili se insieme ai farmaci antiepilettici assumiamo alimenti o nutrienti i cui componenti possono attivare l’azione enzimatica della glicoproteina-P. E questo evento può essere evitato se il paziente viene tempestivamente informato a riguardo del regime dietetico da seguire (Drug Design, Development and Therapy, 2013. Download at http://www.dovepress.com/article_15162.t24021036).

 Il Melograno: il caro frutto poetico!

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Il Melograno è comunemente consumato in tutto il mondo ed è utilizzato nella medicina popolare per un’ampia varietà di scopi terapeutici. Il melograno è una ricca fonte di diverse sostanze chimiche come pectine, tannini, flavonoidi e antociani. E’ stato riportato che alcuni componenti contenuti nel melograno sono in grado di influenzare la farmacocinetica della Carbamazepina nei ratti inibendo l’attività dell’enzima CYP3A4 enterico. Ma l’aspetto più sorprendente è che questo effetto inibitorio, almeno nei ratti, avviene dopo un’unica esposizione a succo di melograno e sembra durare per circa tre giorni.  In un altro studio, condotto da Nagata, è stato scoperto che il succo di melograno inibisce anche l’attività dell’enzima umano CYP2C9 ed è in grado di aumentare la biodisponibilità della tolbutamide nei ratti. Infine, recentemente, il succo di melograno ha dimostrato di inibire potentemente la sulfoconiugazione del 1-naftolo in cellule Caco-2.

Per questo, è stato suggerito che alcuni componenti di succo di melograno, tra le quali molto probabilmente è implicato la punicalagina (un complesso derivato fenolico), possono compromettere le funzioni metaboliche del intestino (in particolare appunto la reazione di sulfoconiugazione) e quindi potrebbero avere effetti imprevedibili sulla biodisponibilità di farmaci (Drug Metab. Dispos. 33, 644-648, 2005; Drug Metab. Dispos. 35, 302-305, 2007; Drug Discovery, 2013, free download http://dx.doi.org/10.5772/48283).

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 Gli effetti del Succo d’Arancia

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Il pompelmo non è l’unico componente della famiglia degli agrumi a destare preoccupazione a riguardo delle interazioni critiche con i farmaci. Sebbene precedenti studi clinici abbiano evidenziato che il consumo di succo d’arancia non sembra alterare l’attività dell’enzima CYP3A4 in vivo, tuttavia pare che il solo succo d’arancia ottenuto dalle arance di Siviglia mostri un’azione simile al succo di pompelmo, influenzando la farmacocinetica dei substrati del CYP3A4. E questo dato conferma più che mai che ogni alimento ha caratteristiche peculiari che non consentono affermazioni generalizzate senza uno studio clinico appropriato.
D’altra parte, era già stato dimostrato che una singola dose di 240 mL di spremuta di arance di Siviglia può determinare un aumento del 76% della biodisponibilità della Felodipina, un comune calcio bloccante ad azione antiipertensiva, paragonabile a quello che si osserva dopo consumo di succo di frutta di pompelmo.
Presumibilmente, l’origine di questo effetto, simile a quello osservato per il pompelmo, può essere dovuto al fatto che nelle arance tipo Siviglia sono presenti quantità significative di flavonoidi, principalmente la bergamottina e la 6’,7’-diidrossibergamottina, assenti o comunque presenti solo a basse concentrazioni in altri tipi di arance.
Comunque, a parte il discorso del CYP3A4, è stato evidenziato come il succo d’arancia sia in grado di esercitare effetti inibitori anche sulla Glicoproteina-P (Pgp), importante pompa di efflusso di molti farmaci a livello intestinale. Infatti, è stato dimostrato che l’Eptametossiflavone, Tangeretina e Nobiletina, presenti nel succo della maggior parte delle arance, sono i principali responsabili dell’inibizione della PgP.
Pertanto, l’assunzione di succo d’arancia può inibire l’efflusso dei trasportatori di Pgp (non solo farmaci ma anche altre sostanze), incrementando in questo modo la biodisponibilità di farmaci e quindi aumentando la possibilità di rischio di eventi avversi.
Un altro elemento importante da considerare è che taluni componenti del succo d’arancia, come il flavonoide naringina, si comportano da inibitori in vitro dell’attività di trasporto della pompa di efflusso OATP, ed in particolare quella umana OATP-A. Questa pompa di efflusso è prevalentemente espressa nel cervello, mentre non è presente nell’intestino. Le conseguenze funzionali dovute a tale inibizione possono essere verificate valutando l’attività di farmaci attivi sul sistema nervoso centrale e, in particolare, dei farmaci antitumorali attivi in questa sede, visto che le pompe di efflusso OATP-A sono sovraespresse in patologie tumorali.
Infine, recentemente è stato dimostrato che il succo d’arancia è in grado di ridurre moderatamente la biodisponibilità dell’ Atenololo, farmaco ad azione antiipertensiva, e questo effetto potrebbe richiedere un aggiustamento della dose per evitare reazioni avverse.
(Journal of Food Science, Vol. 76, Nr. 4, 2011).

 Interazioni Farmaci Antitumorali e Nutrienti: ecco perché bisogna prestare molta attenzione.

Ecco un esempio di interazione tra Nutrienti e Farmaco che può avere risvolti terapeutici estremamente critici ai fini terapeutici. In realtà, esistono situazioni in cui una certa tipologia di cibo può dar luogo ad interazioni vantaggiose ad esempio aumentare l’efficacia del farmaco e diminuire gli effetti collaterali ad  esso associati. Questo è il caso che ha riguardato l’uso del Labatinib (Tykerb), uno dei farmaci più recenti e promettenti usato nella terapia del tumore al seno, e dell’Abiraterone (Zytiga). Un interessante studio riguardante l’interazione del Lapatinib con un pasto ricco di grassi è stato pubblicato nel 2007 su Journal of Clinical Oncology. In questo studio Mark Ratain ed Ezra Cohen hanno valutato pazienti trattati con Lapatinib rispettivamente a digiuno e non. E’ stato dimostrato che a stomaco pieno, l’efficacia del Lapatinib aumenta sensibilmente.

Praticamente, è stato dimostrato che il semplice cambiamento dell’ora di assunzione di questo farmaco, somministrato a stomaco pieno anziché vuoto, ha determinato un aumento del 40% dell’efficacia del farmaco rispetto al valore registrato a digiuno. Un gruppo successivo di pazienti, alle quali è stato somministrato il farmaco dopo un pasto particolarmente ricco di grassi, ha mostrato livelli serici di Lapatinib pari al 325%. Gli autori asseriscono addirittura che operando in un calibrato regime alimentare ricco di grassi è possibile stimare una riduzione di costi che oscilla tra il 40 e il 60%, e addirittura ipotizzano che la contemporanea somministrazione di una singola compressa da 250 mg del farmaco insieme a cibi ricchi di grasso è possibile produrre una concentrazione ematica di Lapatinib pari più compresse di Lapatinib prese a stomaco vuoto.

In pratica, riducendo drasticamente la dose di farmaco da somministrare si otterrebbe la riduzione degli effetti collaterali e della tossicità associata a questo farmaco (per es. diarrea) con enorme vantaggio per il paziente.

Un esempio analogo si è verificato con l’uso dell’Abiraterone acetato (Zytiga) utilizzato nel trattamento del carcinoma prostatico. Questo farmaco è stato introdotto in Italia recentemente, ossia il 17 Aprile 2013, ma già rilasciato negli usa qualche anno prima. Sebbene le raccomandazioni richiamano l’attenzione ad usare questo farmaco a stomaco vuoto, un recente studio ancora in corso (University of Chicago, Dr. Szmulewitz) ha dimostrato che anche in questo caso se il farmaco viene assunto a colazione, e quindi a stomaco pieno, ma con dieta povera di grassi, è possibile aumentare la sua biodisponibilità riducendo gli effetti negativi ma soprattutto con notevoli vantaggi economici da parte del paziente e del sistema sanitario. Ecco a parole proprie del Dr. Szmulewitz, le conclusioni:

The savings for patients and their insurance companies to take lower doses of the drug would be significant. The drug costs $ 5,000 per month. Taking a quarter of the dose with a breakfast low in fat, patients may be able to get the full medical benefit and to save about $ 3,750 a month”.

Questi sono solo 2 casi, ma chissà quante altre interazioni al momento non vengono prese in considerazione con l’uso corrente di  importanti farmaci antitumorali….

 Quando le Interazioni diventano pericolose: il caso dellaTerfenadina

La storia che di seguito descrivo è un chiaro esempio di come le interazioni farmaco-cibo siano molto più serie di quanto possano sembrare e spesso conducono a risultati irreversibili. Il caso che vi descrivo riguarda l’uso improprio di un antiistaminico la Terfenadina (Seldane, USA) somministrato con succo di pompelmo. Leggiamo la cronaca riportata in seguito a questo fatale evento:

Un ragazzo di 29 anni, sano e atletico, è morto dopo assunzione di Seldane, un antistaminico, insieme a succo di pompelmo. L’uomo ha bevuto due bicchieri di succo di pompelmo con Seldane, poi è andato fuori in giardino a tagliare il suo prato, ed è morto poco dopo per arresto cardiaco. In seguito a questo evento il Seldane è stato ritirato dal mercato statunitense“.

Ciò è accaduto perchè il Pompelmo blocca l’enzima CYP3A4 importante a metabolizzare la Terfenadina nel suo metabolita attivo, ossia le Fexofenadina. Ed è quest’ultimo il vero farmaco mentre la Terfenadina è estremamente tossica per il cuore. Solo in seguito a questo grave incidente si è capito che la Terfenadina (dose di 60 mg), in condizioni normali, viene quasi completamente metabolizzata a Fexofenadina, e solo 6 ng/ml rimangono a livello ematico, quota non nociva. Qualora l’enzima in questione, il CYP3A4 viene bloccato come nel caso del succo di pompelmo, la Terfenadina non può essere più metabolizzata e pertanto a livello ematico si ritrova una dose elevata della Terfenadina tossica per il cuore causando arresto cardiaco. E questo solo bevendo 2 bicchieri di succo di pompelmo insieme al farmaco!

Antiistaminici

Per finire, bisogna annotare che la società farmaceutica propritaria della molecola è corsa subito ai ripari. Infatti, poco dopo la delucitazione che la Fexofenadina è il reale principo attivo e non presenta effetti tossici, ha immesso sul mercato un nuovo prodotto e, ironia della sorte, l’ha chiamato Allegra!! Questa storia ci dà più di un motivo di riflessione!

 Come mitigare i processi infiammatori mediante giusta alimentazione

E’ noto che un processo infiammatorio di tipo cronico può ritardare la guarigione e, se lasciato incontrollato, può contribuire alla nascita  di malattie molto più serie e complesse. È sempre più evidente che alcuni fattori dietetici possono svolgere un ruolo importante nel mantenimento della salute e anche invertire la progressione di malattie croniche, con effetti anti-infiammatori come importante componente per mitigare l’infiammazione stessa. Questi importanti risultati scientifici ottenuti recentemente si vanno ad aggiungere alle già note evidenze che alcuni componenti alimentari, tra cui polifenoli e altri tipi di composti presenti soprattutto nella frutta, frutti di bosco, verdura, noci, cereali integrali e cibi di origine marina, possono svolgere un ruolo importante ad attenuare e mitigare processi cronici pro-infiammatorii associati con malattie croniche. Importanti line guida sono state riportate in un lavoro pubblicato recentemente su Journal of Agricoltural and Food Chemistry dal Prof. Alexander G. Schauss dell’ USDA Arkansas Children’s Nutrition Center, Department of Physiology and Biophysics, University of Arkansas for Medical Sciences (J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 6703−6717). Per chi è interessato a ricevere una copia personale del lavoro citato può contattarmi liberamente (paolo.grieco@unina.it).

 Precauzioni quando non si hanno dati clinici sufficienti…..

La Camomilla (Matricaria recutita, Chamaemelum nobile)  è comunemente usata per le sue proprietà sedative e effetti antispasmodici sebbene sia dotata anche di attività antisettica e antinfiammatoria, per cui è applicata come un agente vulnerario, ossia usato per le sua azione cicatrizzante sulle ferite e sulle piaghe.  Il preparato è comunemente disponibile in capsule, estratti fluidi e in forma di preparazioni topiche. La camomilla è composta da vari ingredienti tra cui la cumarina, glicosidi, heniarina, flavonoidi, farnesolo, nerolidolo e germacranolide. Nonostante la presenza di cumarina i possibili effetti  della camomilla sul sistema di coagulazione non è ancora stato studiato; analogamente sono sconosciuti clinicamente i potenziali e significativi risvolti a riguardo delle interazione con farmaci antiaggreganti/anticoagulanti, come aspirina o altri FANS. Per questo motivo, fino a quando non sono disponibili ulteriori informazioni, non è raccomandato l’uso di queste sostanze contemporaneamente.

 L’Anice e i suoi derivati

L’Anice (Pimpinella anisum L., Apiaceae) e il suo olio essenziale sono ampiamente utilizzati nella medicina popolare, in farmacia e nell’industria alimentare. Precedenti dati riportati in letteratura  sull’impatto dell’ anice sulle funzioni del sistema nervoso centrale (SNC), hanno sollevato la questione delle possibili sue interazioni con farmaci che agiscono nel sistema nervoso centrale. Recentemente è stato effettuato uno studio mirato a esaminare l’influenza dell’ anice e del suo olio essenziale sugli effetti di alcuni farmaci che agiscono nel sistema nervoso centrale.

In questo studio pubblicato su Fitoterapia (24 Agosto 2012), sono stati testati nei topi, dopo cinque giorni di pre-trattamento per via orale con una dose umana equivalente di anice (0.3mg/kg), gli effetti della codeina, diazepam, midazolam, pentobarbital, imipramina e fluoxetina. Questo studio ha evidenziato che in presenza di anice o del suo olio essenziale si verifica un significativo aumento dell’effetto analgesico della codeina. Variazioni significative dell’attività farmacologica si è avuto anche con il diazepam, midazolam e pentobarbital. Infine, in presenza di anice è stata osservata una diminuzione dell’effetto antidepressivo dell’imipramina e della fluoxetina. Sulla base di questi risultati si può concludere che l’assunzione concomitante di prodotti dell’ anice e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale deve essere evitata a causa di potenziali interazioni. Ulteriori studi clinici sono ancora in corso.

 Gli Effetti del Ginseng

Il Ginseng, termine generico della pianta Panax L. è una specie erbacea perenne a crescita lenta con le radici carnose, appartenente alla famiglia Araliaceae, di origine asiatica, e che ultimamente sta vivendo un periodo di notevole diffusione ed uso.  La sua recente notorietà è dovuto al fatto che è stato dimostrato che i principi attivi contenuti nel ginseng migliorano la libido e le prestazioni sessuali. Questi effetti potrebbero non essere dovuti a cambiamenti nella secrezione ormonale, ma bensì ad una azione diretta da parte dei componenti del ginseng (fitoestrogeni) sul sistema nervoso centrale e sui tessuti gonadici. In alcuni studi, il ginseng è stato dimostrato avere effetti stimolanti sull’ipofisi per aumentare la secrezione delle gonadotropine. Ma è importante sapere che questo prodotto di origine naturale può interferire con gli effetti anticoagulanti del warfarin (Coumadin). Inoltre, il ginseng può aumentare gli effetti anticoagulante dovuti all’uso di aspirina e farmaci anti-infiammatori non steroidei come l’ibuprofene, naproxene, ketoprofene. Inoltre, la combinazione di ginseng con inibitori MAO che contengono Fenelzina o Tranilcipromina, può causare mal di testa, disturbi del sonno, nervosismo e iperattività.

Pertanto, prima di un suo uso bisogna valutare bene gli effetti collaterali specialmente se assunto in pazienti che hanno superato la soglia dei 50 anni o che facciano uso di farmaci sopra indicati.

 

 Le Fave e….il Parkinson.

Le fave sono dei legumi ricchi di componenti essenziali per la vita, tra cui, ferro, magnesio potassio, zinco e vitamine. Ma non è tutto! Infatti, 100 grammi di semi di fave fresche, sebbene non molto calorici (contengono 56 calorie), presentano anche 20 g di carboidrati, 5 g di proteine, 2 g di fibre e……LEVODOPA! Ebbene si, proprio la Levodopa, il principio attivo contenuto in diversi preparati farmaceutici, usato nella terapia sintomatica del Parkinson. E’ stato calcolato che 100 g di prodotto fresco possono contenere un valore variabile di Levodopa, generalmente da 50 a 100 mg. Ovviamente tale quantità non è sufficiente a curare sintomaticamente il Parkinson ma non dimentichiamo che non è corretto nemmeno un regime terapeutico con un eccessiva quantità di Levodopa. Per questo motivo è buona pratica informare chi fa uso di farmaci contenenti Levodopa della possibile integrazione del principio attivo se si fa uso eccessivo di fave. In ogni caso gli studi continuano…..

Analoga raccomandazione vale per chi usa i MAO inibitori, farmaci quali isocarbossazide (Marplan), fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate), e la selegilina (deprenyl). In ogni caso è bene informare sempre il medico delle proprie abitudini alimentari quando si è costretti ad assumere farmaci sopra elencati (J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:725-727, 1992).

 Il KIWI: lo sapevi che….

Il Kiwi contiene un elevato contenuto di Serotonina che può generare un effetto sinergico quando combinato con gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). Questa interazione può produrre livelli ematici di serotonina troppo elevati, provocando nel paziente stati di  agitazione, confusione, mal di testa e nausea. Inoltre, il Kiwi può aumentare il rischio di sanguinamento quando assunto con alcuni farmaci quali aspirina, warfarin, eparina, antiaggreganti piastrinici ed altri FANS come l’ibuprofene, naprossene.

 A proposito di Tetracicline e Chinolonici

Come è ben noto gli Antibiotici sono ampiamente prescritti nella pratica medica. Non tutti però sanno che esistono molteplici interazioni tra loro ed il cibo che assumiamo con la dieta. Queste interazioni possono seriamente compromettere la loro efficacia anti-infettiva e addirittura provocare effetti tossici. Cosi ad esempio, bisognerebbe evitare la somministrazione concomitante di antibiotici con i prodotti lattiero-caseari, fonti ricchi di ioni calcio e magnesio, che possono complessare alcuni antibiotici impedendone il loro assorbimento. L’assunzione di prodotti lattiero-caseari, tuttavia, deve essere monitorata e incoraggiata con adeguata considerazione degli antibiotici specifici coinvolti.
E la lista degli esempi potrebbe continuare. Ad esempio, una serie di studi clinici testimoniano che i derivati fluorochinoloni formano un complesso poco solubile con ioni metallici presenti nel cibo riducendo la loro biodisponibilità. Ovviamente anche la caseina e calcio presente nel latte creano lo stesso effetto sull’assorbimento di ciprofloxacina. Inoltre, è stato studiato l’effetto di possibili interazioni di cinque succhi di frutta sulla dissoluzione e sul profilo di assorbimento di compresse di ciprofloxacina. In questo studio si è constatato che l’assorbimento di ciprofloxacina (500 mg) può essere ridotto con concomitante ingestione del succo di pompelmo e di tutti gli agrumi che contengono la Naringenina, il flavonoide responsabile della ridotta biodisponibilità di molti farmaci (Nig Q J Hosp Med 2007 Jan-Mar;17:53-57). Pertanto, per evitare fallimenti terapeutici e la nascita di resistenza batterica, come risultato di sub-livello terapeutico del farmaco nella circolazione sistemica, la contemporanea l’ingestione del succo di pompelmo e altri agrumi dovrebbe essere evitato.

Ancora, l’Azitromicina quando viene assunta con cibo il suo assorbimento diminuisce, con conseguente riduzione del 43% in biodisponibilità. Per le Tetracicline, invece, di cui si parlava sopra, devono essere assunte un’ora prima o due ore dopo i pasti, ovviamente, non presi con il latte perché il calcio e il ferro influenzano negativamente la sua biodisponibilità. Addirittura è stato valutato l’effetto di latte aggiunto al caffè o tè nero sulla biodisponibilità della tetraciclina in soggetti sani. I risultati di questo studio hanno mostrato che anche una piccola quantità di latte che contiene ridotte quantità di calcio, può compromettere gravemente l’assorbimento del farmaco, così che la presenza di questo ione deve essere attentamente controllata al fine di evitare la sua efficacia terapeutica. Infine, è bene ricordare che sebbene molti farmaci presentano nella loro forma farmaceutica un rivestimento enterico tale da permettere  disintegrazione della compressa solo nella parte bassa dell’intestino, molti alimenti sono in grado di interferire anche durante questa fase (J. Pharm. Sci. 2008, 97:5341-5353). Per questo motivo oggi si studiamo formulazioni farmaceutiche che siano in grado di garantire la disgregazione delle compresse in siti dell’intestino diversi dove avviene l’assorbimento di gran parte del cibo assunto.

Ecco alcune linee guida per
le Tetracicline e i Chinolonici raccomandate dalla FDA:

CHINOLONICI

La Ciprofloxacina e la Moxifloxacina possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto. Per la Levofloxacina le compresse possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto, mentre in soluzione orale deve essere assunta 1ora prima o 2 ore dopo i pasti.
Non assumere la Ciprofloxacina con latticini (come latte e yogurt) o succhi di frutta arricchiti di calcio. Inoltre, è bene evitare cibi o bevande a base di caffeina, in quanto la caffeina si può accumulare nell’organismo.

TETRACICLINE

Assumere preferibilmente 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti, con un bicchiere pieno d’acqua ma evitare si assume le compresse con succhi di frutta. Inoltre, evitare l’assunzione di latticini (latte, formaggio, yogurt, gelati) almeno 1 ora prima della sua somministrazione.

 Assumere a Stomaco pieno o vuoto? Ecco il dilemma!

Ecco una preliminare classificazione dei principali farmaci che vanno assunti a stomaco pieno o vuoto per non limitare la biodisponibilità del farmaco o provocare reazioni collaterali al paziente. Le tabelle riportate verranno continuamente aggiornate e in una prossima NEWS verranno riportate più dettagliate informazioni in merito!!

Per scaricare i file vai nella sezione Download

 Vedi e Scarica in Download le prime brevi indicazioni!

Nelle sezione Download scarica le preliminari indicazioni delle interazioni Farmaco-Cibo e Vegetali-Erbe-Cibo!

Sono in formato pdf e in futuro verranno costantemente aggiornate ed ottimizzate!

 Anche il Succo di Arancia e di Mela!!!!

Succo d’Arancia e di Mela

Dopo il succo di Pompelmo anche il succo di Arancia e di Mela sembrano avere importanti azioni sulla biodisponibilità di alcuni farmaci. In particolare, quest’ultimi sono in grado, ad esempio, di ridurre l’efficacia dell’ Aliskiren un importante inibitore della renina come riportato in uno studio pubblicato su Br J Clin Pharmacol  73, 4–8 (2011).

 Interazioni Frutta-Verdura e Farmaci

Interazioni Frutta-Vegetali e Farmaci

Le sostanze fitochimiche contenute nella Frutta e nei Vegetali possono seriamente influenzare la biodisponibilità dei Farmaci e ridurre le loro capacita terapeutiche. Uno studio molto interessante è stato pubblicato recentemente su Journal of Food Science  Vol. 76, Nr. 4, 2011

Presto su questo sito verrà riportato un approfondito commento!

 Visita il sito FDA!

Visita il sito www.fda.org per vedere una interessante presentazione sul tema interazioni farmaco-cibo.

E segui costantemente gli ultimi aggiornamenti ritornando su questo sito! Ciao.

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